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GBR及延期加载对骨环植骨同期种植影响的动物实验研究
Effects of GBR and Delayed Loading on Bone Ring Grafting with Simultaneous Implant Insertion: an Experimental Study on Beagle Dogs
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摘要: 目的 通过在Beagle犬下颌前磨牙区行自体骨环植骨同期种植，评价引导骨再生术（guided bone regeneration, GBR）及延期加载对骨环植骨技术的影响。方法 利用锥形束CT（cone beam CT，CBCT）对6只Beagle犬下颌双侧第二前磨牙位（P2）和第四前磨牙位（P4）进行术前牙槽骨量测量后，制造双侧下颌P2、P4缺失模型，在每只动物的4个缺牙位点中随机选3个作为实验组并制造颊侧骨壁缺损，剩余1个缺牙位点作为对照组不做骨壁缺损处理。愈合3个月后，从每只动物的3个实验组位点随机选取2个作为GBR组，行GBR结合骨环植骨同期种植，另外一个作为不做GBR（nGBR）组，行骨环植骨同期种植，对照组仅做常规种植体植入。术后3个月记录临床观察结果，并对种植体周围垂直骨吸收量进行测量。术后3个月利用基台进行咬合加载，加载3个月后对种植体周围垂直骨吸收量和种植体周龈沟深度进行测量。结果 术后3个月，骨环植骨成功率为 83.3%，种植体成活率为 100%。GBR组延迟愈合的例数多于未行GBR组，延迟愈合可导致垂直骨吸收量增加。术后3个月安放基台，与对照组相比，延期加载对骨环植骨垂直骨吸收和牙龈组织的健康均无影响。结论 GBR并非骨环植骨的必要操作，且其可能会增加延期愈合的机率和感染的风险，导致骨环植骨失败。骨环植骨愈合后可有与正常骨相同的抵抗载荷的能力。
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关键词:
- 骨环植骨 GBR 延迟愈合 延期加载
Abstract: Objective To determine the effects of guided bone regeneration (GBR) and delayed loading on autogenous bone ring grafting. Methods Autogenous bone ring augmentation with simultaneous implant insertion was performed in the mandibular premolars region of six Beagle dogs. The Bone quality of four mandibular premolars 〔second premolar （P2） and fourth premolar （P4)〕 were detected using cone beam CT (CBCT). The P2s and P4s of bilateral mandible were extracted, with three extracting sites being randomly selected to create buccal defects and the remaining one serving as control. GBR and bone ring grafting with simultaneous implant insertion was performed on two of the three experimental sites with buccal defects 3 months later, while the other one was treated with bone ring grafting with simultaneous implant insertion. Routine implant placement was performed in the control group. Vertical bone resorption and sulcus deep around the implants were measured three months after occlusal loading with abutment. Results Three months after operations, 83.3% of bone rings grafts were successful and 100% of implants survived. Delayed healing appeared more in the dogs with GBR compared those treated with bone ring grafting with simultaneous implant insertion, resulting in an increase in vertical bone resorption. Compared with the control group, delayed loading had no effects on vertical bone resorption and the health of gingiva tissues after autogenous bone ring transplant. Conclusion GBR is not a preferred procedure for bone ring grafts, which may increase the risk of delayed healing and site infections, leading to failure of implants. Healed bone ring grafts can resist loadings as normal. -
随着我国老龄化程度的加剧，老年人的精神心理问题日益凸显。抑郁已逐渐成为老年人群较为常见的精神心理疾病，不仅影响老年人的日常生活能力、慢性疾病发病率，还会增加自杀风险[1-3]。既往研究大多为横断面研究，发现睡眠时长和抑郁症状发生风险呈U型关系，睡眠时长正常的人群发生抑郁症状的风险低于睡眠时长过短或过长的人群[4-5]。目前，国内有关老年人群睡眠时长对抑郁症状发生风险的影响研究报告较少。大多集中研究睡眠时长过短对抑郁症状发生风险的影响，对于睡眠时长过长的相关研究较少，且较少考虑不同性别间睡眠时长对抑郁症状发生率的差异。因此，本研究利用2015年与2018年中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）数据[6]，采用队列研究的方法进一步探讨睡眠时长与抑郁症状之间的关系，及这一关系在性别之间的差异，以期为老年人抑郁症状的预防和干预提供科学依据。
1. 资料与方法
1.1 数据来源
本研究数据来源于2015年与2018年CHARLS数据，该数据采用入户调查方式收集中老年人群的健康状况数据，覆盖全国150个县级单位、450个村级单位，是我国调查中老年人健康状况的权威数据。2015年CHARLS全国调查数据为21 095名受访者，2018年CHARLS全国调查数据为19 816名受访者。根据研究目的，本研究的调查对象为：①年龄≥60岁；②2015年调查时无抑郁症状（CES-D得分<10分且未服用抗抑郁药物），且参加了2018年追踪调查的受访者；③剔除抑郁症状等关键变量有缺失的样本。最终得到符合本研究的有效样本2 898例，来源于436个社区/村。CHARLS是由北京大学国家发展研究院主持、北京大学中国社会科学调查中心与北京大学团委共同执行的大型跨学科调查项目。CHARLS项目组在官网上公开了调查数据库，允许用户将此数据库用于学术研究并发表。本研究向CHARLS项目组申请，获北京大学生物医学伦理委员会批准（批准号IRB00001052-11015）。
1.2 研究内容
本研究根据受访者随访至2018年的抑郁症状，采用10项流调中心抑郁量表（Center for Epidemiological Studies Depression Scale, CES-D）对受访者精神状态进行了测量，量表选项分为4级，每项0～3分，总分30分，将≥10分评定为有抑郁症状，<10分为无抑郁[7]。根据受访者2015年的基线调查情况，将受访者自述过去一个月内平均睡眠时长（夜间睡眠时间+午休时间）分为睡眠时长过短（<6 h/d）、睡眠时长正常（6～<9 h/d）、睡眠时长过长（≥9 h/d）[8]。其他协变量如年龄等一般社会人口经济学特征、健康状况、健康行为均来源于2015年基线调查数据。其中基本日常生活能力（Basic Activities of Daily Living, BADL）和工具性日常生活能力（Instrumental Activities of Daily Living, IADL）的评分标准为：若选择没有困难或有困难自己可完成视为功能正常，若选择有困难需要帮助完成或无法完成则视为功能受损[9]。
1.3 统计学方法
本研究对不同性别的老年人群的睡眠时长、一般社会人口经济学特征、健康状况、健康行为等进行一般描述性分析、χ2检验。以性别分层，采用logistic回归分析睡眠时长对不同性别老年人抑郁症状发生率的影响，自变量均以哑变量的形式纳入。按照被调查者2018年是否抑郁分层，采用配对卡方检验分析健康因素变量与睡眠时长在2015年和2018年是否存在差异。基于logistic 回归，进一步校正在2018年有统计学变化的健康因素，以探索分析结果的稳定性。α=0.05。
2. 结果
2.1 研究对象基本情况
本研究调查对象2 898例，男性和女性分别为1 684例（58.1%）和1 214例（41.9%）。睡眠时长正常、过短和过长的总例数分别为1 620例（55.9%）、555例（19.2%）和723例（24.9%）。其中男性分别为958例（56.9%）、265例（15.7%）、461例（27.4%）；女性分别为662例（54.5%）、290例（23.9%）、262例（21.6%）。男女间睡眠时长、年龄、婚姻、居住地、IADL、教育、吸烟和饮酒等分布情况差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表 1 调查对象基本情况Table 1. The baseline characteristics of the respondentsCharacteristic Total
(n=2 898)/
case (%)Male
(n=1 684)/
case (%)Female
(n=1 214)/
case (%)P Sleep duration <0.001 Normal 1620 (55.9) 958 (56.9) 662 (54.5) Short 555 (19.2) 265 (15.7) 290 (23.9) Long 723 (24.9) 461 (27.4) 262 (21.6) Age/yr. 0.033 60-74 2589 (89.3) 1487 (88.3) 1102 (90.8) ≥75 309 (10.7) 197 (11.7) 112 (9.2) Marital status <0.001 Married 2462 (85.0) 1500 (89.1) 962 (79.2) Unmarried 436 (15.0) 184 (10.9) 252 (20.8) Central obesity <0.001 No 1094 (37.9) 807 (48.1) 287 (23.7) Yes 1794 (62.1) 871 (51.9) 923 (76.3) Household registration 0.017 Urban 619 (21.4) 334 (19.9) 285 (23.5) Rural 2274 (78.6) 1348 (80.1) 926 (76.5) Education <0.001 Illiterate 137 (4.7) 90 (5.3) 47 (3.9) Primary school 1 978 (68.3) 1008 (59.9) 970 (79.9) Secondary school
and above783 (27.0)
586 (34.8)
197 (16.2)
Economic status 0.873 <P20 563 (19.6) 328 (19.6) 235 (19.6) P20- 576 (20.0) 325 (19.4) 251 (20.9) P40- 579 (20.1) 337 (20.1) 242 (20.2) P60- 578 (20.1) 343 (20.5) 235 (19.6) P80-P100 579 (20.1) 342 (20.4) 237 (19.8) Chronic disease 0.082 No 879 (30.3) 532 (31.6) 347 (28.6) Yes 2 019 (69.7) 1152 (68.4) 867 (71.4) BADL 0.058 No 2 794 (96.5) 1633 (97.0) 1161 (95.7) Yes 102 (3.5) 50 (3.0) 52 (4.3) IADL <0.001 No 2503 (86.4) 1519 (90.2) 984 (81.1) Yes 395 (13.6) 165 (9.8) 230 (18.9) Tobacco smoking <0.001 Never 1484 (51.2) 391 (23.2) 1093 (90.0) Current 894 (30.9) 812 (48.2) 82 (6.8) Former 519 (17.9) 480 (28.5) 39 (3.2) Alcohol drinking <0.001 Never 1 780 (61.5) 737 (43.8) 1 043 (85.9) Current 889 (30.7) 780 (46.4) 109 (9.0) Former 227 (7.8) 165 (9.8) 62 (5.1) Participation in
social activities0.946 No 1 349 (46.5) 783 (46.5) 566 (46.6) Yes 1 549 (53.5) 901 (53.5) 648 (53.4) BADL: Basic Activities of Daily Living; IADL: Instrumental Activities of Daily Living. 2.2 不同性别老年人抑郁症状发生率情况
中国老年人抑郁症状发生率为31.1%，睡眠时长正常、过短和过长的老年人抑郁症状发生率分别为28.7%、38.2%和30.8%（P<0.001）。其中，男性抑郁症状发生率为26.8%，睡眠时长正常、过短和过长的男性老年人抑郁症状发生率分别为26.9%、27.6%和26.5%（P=0.926）。女性抑郁症状发生率为36.9%，睡眠时长正常、过短和过长的女性老年人抑郁症状发生率分别为31.3%、47.9%和38.9%（P<0.001），见图1。提示不同性别间睡眠时长对抑郁症状发生的影响具有较强的异质性。
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图 1 不同性别不同睡眠时长抑郁症状发生率Figure 1. Incidence of depressive symptoms by sex and sleep duration*P<0.05, vs. normal sleep duration.2.3 不同性别老年人抑郁症状发生率影响因素的logistic回归分析
将所有数据纳入logistic回归模型，采用逐步回归法（进入标准0.1，排除标准0.2）筛选变量，然后以性别分层，将选择的变量作为协变量纳入logistic回归模型进行参数估计。表2结果显示，睡眠时长过短和过长的女性老年人发生抑郁症状的风险分别是睡眠时长正常女性老年人的1.815倍〔95%
可信区间（CI）1.357～2.429, P<0.001〕和1.364（95% CI:1.001～1.854, P<0.05）倍。未发现男性老年人睡眠时长与抑郁症状发生风险有关系（P>0.05）。此外，农村地区、患慢性病、IADL受限的老年人具有更高的抑郁症状发生风险(P<0.05)。 表 2 不同性别老年人抑郁症状发生率影响因素的logistic回归分析结果Table 2. Binary logistic regression models of factors affecting the incidence of depression in older adults by sexCharacteristic Female (n=1 214) Male (n=1 684) OR (95% CI) P OR (95% CI) P Sleep duration Normal 1 (ref) 1 (ref) Short 1.815 (1.357, 2.429) <0.001 0.989 (0.723, 1.353) 0.945 Long 1.364 (1.001, 1.854) 0.047 0.919 (0.711, 1.188) 0.518 Marital status Married 1 (ref) 1 (ref) Unmarried 1.207 (0.894, 1.630) 0.219 1.235 (0.878, 1.738) 0.225 Household registration Urban 1 (ref) 1 (ref) Rural 1.599 (1.184, 2.160) 0.002 1.223 (0.919, 1.629) 0.168 Chronic disease No 1 (ref) 1 (ref) Yes 1.772 (1.342, 2.340) <0.001 1.533 (1.198, 1.963) <0.001 IADL No 1 (ref) 1 (ref) Yes 1.387 (1.021, 1.883) 0.036 1.430 (1.006, 2.032) 0.046 Tobacco smoking Never 1 (ref) 1 (ref) Current 1.137 (0.705, 1.833) 0.598 1.241 (0.939, 1.640) 0.130 Former 0.996 (0.506, 1.962) 0.992 0.907 (0.662, 1.243) 0.542 OR: Odds ratio; CI: Confidence interval; IADL: Instrumental Activities of Daily Living. 2.4 基线变化测量与敏感性分析
在抑郁组老年人群，2015年与2018年睡眠状况差异存在统计学意义（P<0.001），而在未抑郁组老年人群，2015年与2018年睡眠状况差异无统计学意义，见表3。在抑郁老年人群中，2015年与2018年的慢性病和IADL受限情况存在差异（P<0.001）；未抑郁老年人群中，2015年与2018年的慢性病、IADL、吸烟状况方面存在差异（P<0.05）。
表 3 2015年与2018年睡眠状况差异分析Table 3. Comparison of differences in sleep duration between 2015 and 2018Sleep duration (2015) Depressive group (2018) Non-depressive group (2018) Normal/case (%) Short/case (%) Long/case (%) P (χ2) Normal/case (%) Short/case (%) Long/case (%) P (χ2) Normal 744 (66.1) 170 (46.8) 241 (47.3) <0.001 (21.980) 255 (62.6) 122 (42.8) 88 (42.3) 0.452 (1.591) Short 145 (12.9) 165 (45.5) 33 (6.5) 64 (15.7) 131 (46.0) 17 (8.2) Long 236 (21.0) 28 (7.7) 235 (46.2) 88 (21.6) 32 (11.2) 103 (49.5) 进一步校正在2018年有统计学变化的健康因素，以探索分析结果的稳定性。敏感性分析结果显示，在女性老年人群中，睡眠时长过短会增加抑郁症状发生的风险（OR=1.819, 95% CI: 1.356～2.440, P<0.001），睡眠时长过长增加抑郁症状发生的风险无统计学意义（OR=1.323, 95% CI: 0.971～1.801, P=0.076）。在男性老年人群里中，睡眠时长过短（OR=0.975, 95% CI: 0.714～1.331, P=0.872）和过长（OR=0.918, 95% CI: 0.710～1.187, P=0.513）均不会影响抑郁症状发生的风险。
3. 讨论
既往研究主要采用横断面分析探索睡眠时长对抑郁症状发生风险的影响，发现睡眠时长过短或过长都将会增加老年人群的抑郁风险，国内研究对于睡眠时长过长对老年人群抑郁症状的影响较少报告，且并未探索男女性别之间的差异[10-12]。本研究采用队列研究方法，按照性别分层，为了避免抑郁结局对睡眠时长和其他协变量的影响给结果带来偏倚，以2015年基线测量作为睡眠时长和其他协变量取值来建立主要分析模型：发现在老年女性群体中，睡眠时长过短和过长均会增加抑郁症状发生风险，与既往非性别分层的横断面研究结果一致[4, 13-14]。
相关机理研究显示，睡眠时长过短和过长可导致认知水平受损[15]，认知系统无法较好的整合情绪信号，在情绪识别、情感体验、日常沟通[16-17]等过程中容易引起负性情绪，更容易出现抑郁症状。另一方面，睡眠过长和过短的老年人可能睡眠效率较低，睡眠碎片化程度较高，在日常生活容易自报疲惫、精力不足，更易产生消极的抑郁状态[18]。同时，本研究发现男性老年人群体中，睡眠时长对抑郁症状的发生风险影响不大。这可能是相较于女性，男性具有较低的消极情绪易感性，且更善于调节负性情绪[19]，可能对睡眠时长过短或过长的情况不太敏感和担忧，从而不易产生抑郁症状。除睡眠时长以外，本研究还发现其他因素对抑郁症状发生风险存在一定程度的影响。农村女性老年人相较于城市女性老年人更容易出现抑郁症状，可能是由于农村地区经济文化较为落后，对抑郁相关精神疾病不够重视，且农村地区的精神卫生服务可及性较差，可能导致农村抑郁人群没有得到有效的预防和治疗。不论性别，患有慢性病和IADL受限的老年人抑郁发生风险高于未患慢病和IADL正常的老年人，这可能是由于患有慢性病和IADL受限的人群身体状况较差，往往较为担心自身的健康状况，心境相较于未患慢病人群较为恶劣，更容易产生抑郁等状态。
由于队列研究时间跨度较长，睡眠时长和健康因素本身可能随着时间发生变化，基线测量值难以衡量被调查者的真实情况。对于睡眠时长，配对卡方检验发现非抑郁人群中2018年睡眠时长与2015年无统计学差异，而抑郁人群中差异有统计学意义（P<0.001），提示无抑郁症状影响时，睡眠时长较为稳定，而既往研究表明抑郁症状很有可能会影响睡眠时长[20]，如果强行控制2018年的睡眠时长来测量2015年的基线睡眠时长对抑郁症状的效应，将会导致选择偏倚。对于健康因素，如慢性病、LADL、吸烟，在非抑郁人群中2018年与2015年有统计学差异，考虑到健康因素更差的情况更可能导致抑郁症状，故忽略时间先后顺序，将2018年变化较为明显的健康因素，纳入模型进行敏感性分析，结果显示：在男性老年人群中睡眠时长对抑郁症状无统计学影响，以及在女性老年人群中，睡眠时长过短将增加抑郁症状发生的风险（P<0.001），与主分析模型结果一致；但女性老年人群中，睡眠时长过长对抑郁症状的影响无统计学意义（P=0.076），与主分析模型中的P=0.047都与检验水准0.05很接近，故对于女性老年人群睡眠时长过长将增加抑郁症状风险的结果不稳定，证据尚不充分，需延长随访时间或增大样本量进一步研究。
总之，本研究样采用队列研究方法且样本量较大，证据相对较强，提示睡眠时长过短对女性老年人的影响较大，在抑郁的干预策略中，应更加关注睡眠时长过短的女性老年人群。同时在诊疗活动中，对于女性睡眠时长过短的人群，可以更多的考虑抑郁症状的可能性。同时，政府需加大对农村地区的精神卫生建设，让医生和患者能重视心理健康问题，对社区和家庭医生进行心理治疗培训和考核，让医生在诊疗和随访慢性病和IADL的同时，也对该人群的心理健康问题进行心理治疗。同时，也应加大人民群众对心理健康问题的科普，让人群能积极接受和寻求心理健康的咨询和治疗。
此外，本研究难免存在一定的局限性，本研究的睡眠时长数据为调查对象主观估计所得，且不是动态监测数据，后期可通过对小样本老年人群的睡眠时长进行动态客观测量，以进一步研究睡眠时长对抑郁症状的影响。本研究数据虽来源于纵向队列随访，但随访的主要目的并不是研究睡眠时长与抑郁症状的因果关系，其仍然有许多并未测量和不可控制的混杂因素。
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利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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