多发性骨髓瘤作为中老年人好发的一种血液系统恶性疾病，临床特征表现为骨髓中浆细胞恶性增殖，同时分泌大量单克隆免疫球蛋白，伴贫血、感染、骨质破坏、肾功能不全、淀粉样变、高钙血症等临床表现，流行病学调查发现其发病率占血液系统恶性肿瘤的12%，占恶性肿瘤的1%，发病中位年龄59岁，且男性高于女性^[1-2]。有报道称传统的联合化疗方案，即MP(泼尼松+马法兰)、M2(环磷酰胺+长春新碱+泼尼松+马法兰+卡氮芥)或VAD(地塞米松+阿霉素+长春新碱)，在该病治疗中应答率较低，中位生存时间仅达3~4年，而以硼替佐米为基础的联合化疗方案已广泛应用于该病初始治疗中，近期疗效显著。但目前关于硼替佐米不同给药频率治疗多发性骨髓瘤的研究报道较少^[3-4]。基于此，本研究主要探讨硼替佐米不同给药频率治疗多发性骨髓瘤的临床效果，现报道如下。

1.   对象与方法

1.1   研究对象

以2011年2月至2017年2月我院收治的多发性骨髓瘤患者为对象。纳入标准：①符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》^[5]中相关诊断标准，均经全身CT、MRI或PET-CT等功能性影像学检查，血清学及骨髓检查确诊为多发性骨髓瘤；②年龄≥25岁，首次化疗；③患者对本研究知情且签署同意书。排除标准：①合并严重心、脑、肝、肺及内分泌、造血系统等原发性疾病及精神疾患者；②不分泌型骨髓瘤患者；③多发性骨髓瘤己进展至浆细胞白血病；④对受试药物过敏或过敏体质者；⑤妊娠期或哺乳期妇女。

1.2   治疗方法

对照组予以硼替佐米(美国Ben Venue Laboratories Inc生产，国药准字J20050042)大剂量治疗，快速静脉注射硼替佐米1.6 mg/m²，于第1、8、15、22天给药，以35 d为1个化疗周期；试验组实施减低剂量治疗，快速静脉注射硼替佐米1.0~1.3 mg/m²，于第1、4、8、11天给药，以21 d为1个化疗周期。

同时，两组均于第1~4天静脉滴注地塞米松(郑州卓峰制药有限公司，国药准字H41020056)40 mg/d+阿霉素(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H33021980)10 mg/m²；化疗间歇期均口服沙利度胺(常州制药厂有限公司，国药准字H32026130)100 mg/d。两组均持续治疗6个周期。

1.3   观察指标

1.3.1   临床疗效

参考《血液病诊断及疗效标准》^[6]，主要分为5个阶段，即完全缓解(complete response，CR)、良好的部分缓解(very good partial response，VGPR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)、疾病进展(progressive disease，PD)，其中总反应率(overall response rate，ORR)=(CR+VGPR+PR)/总病例数×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+VGPR+PR+SD)/总病例数×100%。

1.3.2   不良反应

参考美国国立癌症研究院不良事件通用名(NCI-CTCAE)v3.0版标准^[7]，每个化疗周期行血常规、电解质、肝肾功能及骨骼CT、MRI等常规检查，评估不良事件；并于随访期间每3个月行上述常规检查，观察两组不良反应发生情况。

1.3.3   随访分析

待患者出院后通过电话或门诊复查等方式随访24个月。前6个月每月随访1次，后每3个月进行1次随访，出现移植、PD或死亡，即随访截止，观察两组患者1年、2年累积复发率及总生存(overall survival，OS)、无进展生存(progression-free survival，PFS)。

1.4   统计学方法

计数资料用例数(%)表示，组间对比行χ²检验，理论频数＜5取校正卡方值；计量资料用x±s表示，组间对比行t检验；生存分析采用Kaplan-Meier法。α=0.05。

2.   结果

2.1   两组一般资料比较

共有86例患者符合纳入和排除标准，按照随机数表法分为对照组和试验组各43例。两组患者年龄、性别、临床分型、国际分期系统(ISS)分期、Durie-Salmon(DS)分期等一般资料比较差异无统计学意义，见表 1。

表  1  两组患者一般资料比较/x±s或例数(%)

Table  1.  Comparison of clinical characteristics between two groups/x±s or case (%)

Indicator	Experimental group(n=43)	Control group (n=43)	t/χ2	P
Age/yr.	55.28±6.56	55.48±6.62	0.202	0.840
Gender			0.195	0.659
Male	25 (58.14)	27 (62.79)
Female	18 (41.86)	16 (37.21)
Clinical classification			1.391	0.708
IgG	28 (65.12)	26 (60.47)
IgA	8 (18.60)	7 (16.28)
IgM	0 (0.00)	1 (2.33)
κ light chain	4 (9.30)	5 (11.62)
λ light chain	3 (6.98)	4 (9.30)
ISS staging			0.296	0.863
Phase Ⅰ	7 (16.28)	6 (13.95)
Phase Ⅱ	27 (62.79)	26 (60.47)
Phase Ⅲ	9 (20.93)	11 (25.58)
DS stage			0.571	0.752
Phase Ⅱa	14 (32.56)	13 (30.23)
Phase Ⅲa	20 (46.51)	18 (41.86)
Phase Ⅲb	9 (20.93)	12 (27.91)
Basic diseases			0.104	0.747
Yes	5 (11.63)	6 (13.95)
No	38 (88.37)	37 (86.05)
ECOG score			0.124	0.725
0-1	38 (88.37)	39 (90.70)
2	5 (11.63)	4 (9.30)

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2.2   两组临床疗效比较

试验组ORR、DCR分别为88.37%、95.35%，对照组ORR、DCR分别为81.40%、90.70%，两组ORR、DCR比较差异均无统计学意义，见表 2。

表  2  两组患者临床疗效比较/例数(%)

Table  2.  Comparison of clinical characteristics between two groups/case (%)

Group	n	CR	VGPR	PR	SD	PD	ORR	DCR
Experimental	43	6 (13.95)	14 (32.56)	18 (41.86)	3 (6.98)	2 (4.65)	38 (88.37)	41 (95.35)
Control	43	5 (11.63)	13 (30.23)	17 (39.54)	4 (9.30)	4 (9.30)	35 (81.40)	39 (90.70)

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2.3   两组不良反应发生率比较

由表 3可见，试验组白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少发生率与对照组比较差异无统计学意义，试验组Ⅲ~Ⅳ级周围神经病、带状疱疹、乏力、腹胀发生率低于对照组(P＜0.05)。

表  3  两组不良反应发生率比较/例数(%)

Table  3.  Comparison of the incidence of adverse drug reactions between two groups/case (%)

Group	n	Leukopenia	Grade Ⅲ-Ⅳ peripheral neuropathy	Lrombocy-topenia	Neutropenia	Shingles	Abdominal distension	Weak
Experimental	43	6 (13.95)	1 (2.33)	2 (4.65)	1 (2.33)	2 (4.65)	1 (2.33)	6 (13.95)
Control	43	10 (23.26)	7 (16.28)	4 (9.30)	3 (6.98)	12 (27.91)	8 (18.60)	15 (34.88)
χ2		1.229	4.962	0.179	0.262	8.532	4.467	4.290
P		0.268	0.026	0.672	0.609	0.003	0.035	0.038

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2.4   两组随访结果分析

结果见图 1~图 3。所有患者均获得有效随访，中位随访时间为13(2~24)个月。试验组43例患者中2例失访，患者1年及2年OS率分别为80.49%(33/41)、68.29%(28/41)，1年及2年PFS率分别为75.61%(31/41)、60.98%(25/41)，1年及2年累积复发率分别为21.95%(9/41)和36.59%(15/41)。对照组43例患者中3例失访，患者1年及2年OS率分别为80.00%(32/40)、65.00%(26/40)，1年及2年PFS率分别为72.50%(29/40)、57.50%(23/40)，1年及2年累积复发率分别为27.50%(11/40)和40.00%(16/40)。两组患者1年及2年OS率、PFS率、累积复发率比较差异均无统计学意义。

图  1  两组OS率比较

Figure  1.  Comparison of OS rates between two groups

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图  2  两组PFS率比较

Figure  2.  Comparison of PFS rates between two groups

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图  3  两组累积复发率比较

Figure  3.  Comparison of cumulative recurrence rates between two groups

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3.   讨论

目前临床已证实硼替佐米为基础的联合治疗方案治疗多发性骨髓瘤较常规化疗其疗效与生存期更为显著，目前硼替佐米已成为了一种新的多发性骨髓瘤靶向治疗药物。硼替佐米为一种可逆性蛋白酶体抑制剂，经多个通路实现抗肿瘤效果，其核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)通路尤为重要，于肿瘤细胞增殖、凋亡、代谢、侵袭等过程中发挥重要作用。有研究发现，多发性骨髓瘤细胞系中存在NF-κB持续活化现象，硼替佐米能有效促使NF-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB)降解受抑，致使NF-κB无法发挥效应^[8]。另有报道称硼替佐米能有效减弱NF-κB，刺激白细胞介素(interleukin，IL)-6作用，干扰骨髓微环境，实现抗肿瘤作用^[9]。另外，硼替佐米能促使JUK家族活性下降，抑制BCL-2家族聚集，诱导细胞凋亡。王莹等^[10]研究发现硼替佐米可同时增强其他化疗药物抗肿瘤疗效，可能是其能促使NF-κB、P-glycoproten功能受抑，从而逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐受性，诱导其他抗肿瘤药物促细胞凋亡作用加速，但其无法完全克服肿瘤细胞对化疗药物的抵抗，需与其他抗肿瘤药物联合使用，方能发挥更显著的效果。

本研究结果显示，试验组ORR、DCR与对照组比较差异无统计学意义，证实硼替佐米不同给药频率治疗多发性骨髓瘤近期疗效相似，这与杜朝阳等^[11]研究结论相似，这可能与该方案效应机制密切相关。另有研究指出大剂量硼替佐米(1.6 mg/m²，第1、8、15、22天给药)治疗多发性骨髓瘤ORR达85.3%，而减低剂量(1.0~1.3 mg/m²，第1、4、8、11天给药)ORR仅69.9%，这与本研究结果有偏差，可能与本研究样本量偏小有关，故减低剂量硼替佐米的疗效尚需进一步验证^[12]。分析其具体原因，硼替佐米能有效诱导内质网应激，刺激其未折叠蛋白反应，诱导MM细胞凋亡，并促使DNA损伤修复受抑，提高MM细胞对阿霉素的敏感性。基于硼替佐米特有死亡诱导机制及其与阿霉素间强力协同效应，故硼替佐米与地塞米松、沙利度胺等组成的传统化疗方案无交叉耐药性，抗多发性骨髓瘤效应确切。而硼替佐米临床应用剂量及给药频率的限制因素主要为神经毒性，其能抑制26S蛋白酶，刺激蛋白调节，促使泛素化蛋白降解受阻。有关研究证实，静脉注射硼替佐米能诱导背根节神经元胞质中大量泛素化蛋白聚集体堆积，表明周围神经病的出现可能与背根节神经元胞体变性、神经轴索变性、炎性损伤密切相关^[13]。目前，周围神经病相关发生机制研究未在人体实验中证实，故多发性骨髓瘤目前临床防治措施并非发病机制干预，而主要以药物剂量、给药频率的调整为主。

本研究发现，两组患者白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少发生率无明显差异，但试验组Ⅲ~Ⅳ级周围神经病、带状疱疹、乏力、腹胀发生率明显低于对照组，证实患者对减低剂量硼替佐米治疗(第1、4、8、11天给药)具有更好的耐受性，能有效减少不良反应发生率。有报道称以减低剂量硼替佐米(第1、4、8、11天给药)为主的方案在治疗多发性骨髓瘤过程中具有较好的安全性与耐受性，虽出现一些不良反应(如带状疱疹、腹胀等)，但相应较为轻微，持续时间较短，通过延长化疗间歇期或对症处理后能有效减轻^[14]，这与本研究结论吻合。另有研究表明减低剂量硼替佐米同地塞米松等药物联合具有协同作用，能有效逆转多发性骨髓瘤对地塞米松、阿霉素、马法兰等的耐药，证实减低剂量硼替佐米常规给药频率治疗患者耐受性更高^[15]。相较于减低剂量，大剂量硼替佐米可能存在剂量累计毒性，但主要不良事件多具有可逆行，并未引起致命性副作用；而硼替佐米最适剂量仍有待探索。最初明确硼替佐米标准剂量的临床研究中，应试者多属欧美人群，考虑到种族遗传体质差异可能影响硼替佐米耐受性，故推测减低剂量硼替佐米治疗方案较标准剂量方案更适用亚裔患者。

此外，本研究结果显示，两组随访1年及2年OS率、PFS率、复发率无明显差异，表明硼替佐米不同给药频率治疗多发性骨髓瘤远期疗效相似。司霞^[16]等研究发现减低剂量硼替佐米(常规给药频率)治疗多发性骨髓瘤与大剂量组远期疗效相似，与本研究结论相符。

本研究尚存不足之处：选取样本量有限，可能存在抽样误差；安全性评价存在主观性，不良事件分级主观性相对较强，采取的疗效评价标准中未涵盖微小缓解，故对硼替佐米的无效性评价可能存在一定偏差，尚需进一步研究。

综上，硼替佐米不同给药频率治疗多发性骨髓瘤疗效相似，但患者对减低剂量硼替佐米治疗(第1、4、8、11天给药)具有更好的耐受性，能有效降低不良反应发生率，值得临床积极推广。