上皮样血管内皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma, EHE）是一种罕见的低度恶性肿瘤。EHE的发病率约为1/10⁶，在所有血管肿瘤中占不到1%^[1]。据报道，中位发病年龄36岁，在儿童和老人中均有报道，男女患病比例约为1∶4。EHE可累及机体的任何部位，最常见的部位为肝（21%）、肝加肺（18%）和骨（14%）、肺（12%）^[2-4]。在疾病预后上，一项264例的EHE调查显示，5年生存率约为73%^[5]。

由于EHE的罕见性，目前还没有最佳的治疗策略。我们收集了近十年来在我院病理证实为EHE的患者，对其临床表现、治疗、总体生存率及相关预后因素进行了初步探索。

1.   材料与方法

1.1   数据收集

本研究回顾性地纳入了2009年6月–2020年3月在我院确诊为EHE的患者，从四川大学华西医院住院系统获得患者入院一般情况、诊断、治疗等，严格对患者信息保密，所有方法都按照相关的指导方针和规定进行，本研究获四川大学华西医院伦理委员会批准并审查通过，批准号为2021年审763号。本研究的主要目的是分析总结EHE的临床特征、总体生存率，确定相关因素对预后的影响。

本研究纳入的所有患者均进行了病灶切除或穿刺活检，经病理诊断确诊为EHE。如果患者在多个脏器上有多个病变，且至少在一个脏器上确诊为EHE，则通过影像学资料判断其他脏器病变能否临床诊断为EHE。

收集患者的临床资料，包括年龄、身高、体质量、体质量指数、病程及高血压、糖尿病等慢性病史。收集患者血红蛋白等实验室检查结果，确定患者是否患有贫血。同时收集患者所有CT、PET CT或MRI影像学检查，记录病变位置、大小、数量等。收集组织病理检验相关结果，其中CD31、CD34、8因子、 E26转录因子（E26 transformation-specific, ETS）相关基因（ETS-related gene, ERG）蛋白、钙调蛋白转录激活因子1（CAMTA1蛋白）、Ki67增殖指数等通过免疫组化方法测得，转录因子E3（transcription factor E3, TFE3）基因断裂、含有WW结构域的转录调节子1（WW domain containing transcription regulator 1, WWTR1）-CAMTA1融合基因（WWTR1-CAMTA1）通过荧光免疫杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）方法测得。

1.2   随访

通过电话或门诊系统完成随访，询问患者的健康状况和确诊后所进行的治疗。生存时间定义为从诊断日期至死亡日期或最后一次随访日期。将随访终点定义为死亡或因健康状况差而自动出院或失访。如果患者在治疗后同一器官EHE复发或在远处发现新的转移性病灶，则定义为疾病进展。

1.3   统计学方法

采用Kaplan-Meier生存曲线描述所有患者和亚组患者的总生存率，各亚组间总生存率的差异采用log-rank检验。采用COX回归分析影响EHE预后的独立因素。α=0.05。

2.   结果

2.1   一般特征

35例EHE患者平均发病年龄为41岁（范围3~70岁），男女发病率比为1∶1.5（14/21），患者平均身高为161.19 cm，平均体质量56.73 kg，平均体质量指数为22.25 kg/m²，平均血红蛋白水平为131.94 g/L。在患者基础疾病中，3例患有慢性乙型肝炎，2例患有高血压，1例患有糖尿病，1例患有肝硬化，1例患有中度贫血，1例患有甲亢。纳入患者中，22例肝脏有病灶，14例肺上有病灶，6例骨有病灶，2例纵隔有病灶，2例胸膜有病灶，1例腹膜有病灶，1例肾上腺有病灶。在有无症状及临床表现上，8例诉有腰腹部疼痛，5例诉有胸背部疼痛，3例有咳嗽症状，1例有咯血症状，14例患者没有明显的临床表现及不适，为体检时发现疾病。

2.2   影像学特征

受累部位主要为肝脏（22例）和肺（14例），全身多处受累的有13例，7例同时有肺和肝部病灶，7例为单器官多发。在增强CT和MRI影像学上，EHE的特征包括“靶征”(图1A)和“棒棒糖征”(图1B)，靠近肝周生长的肿瘤常常存在肝包膜回缩征(图1C)。

图  1  EHE在影像学表现的“靶征”、“棒棒糖征”与肝包膜回缩征

A：靶征，磁共振成像（MRI）显示高信号的外周边缘为活跃的肿瘤区域，相对低信号的中央区域为纤维间质（白色箭头处）；B：棒棒糖征，病灶外周可见被压闭的肝静脉或门静脉（白色圆圈处）；这个组合看起来就像一个棒棒糖；C：肝包膜回缩，近肝周的病变造成包膜退缩（黑色箭头处）。

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2.3   病理学特征

HE染色，镜下可见大小不一，形态多样的血管腔结构，腔内散在分布红细胞，肿瘤细胞呈浸润性生长，呈条索状，巢状分布；细胞为圆形、梭形或多边形，胞质较丰富，部分细胞胞质内可见空泡形成，间质纤维组织增生及少许炎细胞浸润。EHE免疫组化染色提示CD31、CD34、8因子、ERG阳性，证明肿瘤细胞呈血管内皮细胞分化。免疫组化染色还发现CAMTA1蛋白的核阳性表达（图2）。本研究首选FISH法检测WWTR1-CAMTA1融合基因、TFE3基因断裂重排等用于鉴别诊断，测得CAMTA1阳性率为66.6%（8/12），TFE3阳性率为18.2%（2/11）。

图  2  EHE的HE染色和免疫组化染色。 ×200

A：HE染色；B～F：免疫组化染色；B：CD31阳性；C：CD34阳性；D：ERG染色阳性；E：8因子染色阳性；F：CAMTA1阳性。

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2.4   治疗方式

在纳入的35例患者中，6例患者选择临床观察，3例失访，2例因病情严重，一般状况不佳拒绝接受进一步治疗，选择自动出院。35例中9例患者接受了姑息性治疗：2例接受了系统化疗，1例接受了中药治疗，1例接受放化疗联合治疗，1例接受了肝脏介入栓塞术。这9例中最终失访1例，因肝脏疾病复发死亡1例，自动出院1例，病情进展1例。35例中的20例患者接受了根治性治疗：19例行根治性手术，2例接受了系统化疗，2例行放疗，2例行放化疗联合治疗，1例接受了化疗联合中药治疗。

2.5   预后影响因素

我们在患者诊断EHE后对患者进行随访调查（2个月～11年）。经过统计，在我院诊断的EHE患者1年、3年、5年生存率分别为80.00%、68.57%、62.86%（图3）。

图  3  35例EHE患者的总生存

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本研究根据患者起病时有无临床表现对患者进行分组，无症状患者1年、3年、5年生存率分别为92.31%、84.62%、76.92%，有症状患者1年、3年、5年生存率分别为68.18%、59.09%、54.55%。临床表现的有无与患者的总生存无关（P=0.252）(图4)。在根据性别进行分组时，女性患者1年、3年、5年生存率分别为85.71%、76.19%、71.43%，男性患者1年、3年、5年生存率分别为64.29%、57.14%、50.00%。性别与患者的总生存无关（P=0.213）(图4)。

图  4  不同因素分组的总生存

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26例患者的病理学标本中提取到了Ki-67指数，将其分为≥10%和<10%两组，Ki67指数<10%患者1年、3年、5年生存率分别为100.00%、100.00%、86.71%，Ki67指数≥10%患者1年、3年、5年生存率分别为66.67%、50.00%、50.00%。结果表明Ki-67≥10%的患者比Ki-67<10%的患者的总生存更差，差异有统计学意义（P=0.016，图4）。

采用多因素COX比例风险逐步回归模型纳入了包括发病年龄（1=≥55岁，0=<55岁）、性别（1=男，0=女）、病变部位（1=累及多器官，0=累及单器官）、症状（1=有症状，0=无症状）和Ki-67指数（1=≥10%，0=<10%）在内的因素，采用向后步进（似然比）方式，研究以上因素对疾病预后（1=终点事件，即死亡或者因自动出院而失访，0=存活）的影响。最终结果显示Ki-67是影响预后的独立因素，P=0.034，相对危险度HR为5.81（95%置信区间1.14~29.55）。

3.   讨论

在本研究中，我们收集了35例我院近十年来经病理证实的EHE患者的资料，描述了该病相关临床特征，分析了多种因素对预后的影响。早在1975年，DAIL和LIEBOW就提出了血管内硬化性细支气管肺泡瘤的概念^[6]。后于1982年，WEISS和ENZINGER提出了EHE的说法，表明其恶性程度介于血管瘤和血管肉瘤之间^[7]。EHE起源于血管内皮细胞或内皮前细胞，好发于软组织和全身多种器官。

目前EHE的病因尚不清楚。2013年WHO发表的肉瘤分型认为EHE分为两种，一种是常见的经典的基因t(1; 3)(p36.3; q25)易位形成了WWTR1-CAMTA1融合基因，另一种是不常见的YAP1-TFE3融合基因的形成^{[1- 2, 4, 8-9]}。本研究结果显示，CAMTA1阳性率为66.6%（8/12），TFE3阳性率为18.2%（2/11）。因此，EHE的病理诊断时需综合考虑CD31、CD34、因子8、ERG、TFE3基因断裂、CAMTA1融合基因、Ki-67指数等^[2]。在CT、MRI等影像学检查上，病灶多表现为“靶征”或“棒棒糖征”，位于包膜边缘的病灶多存在肝包膜回缩征^{[10- 11]}，对诊断有一定意义。

既往的研究报道，多种因素都可影响疾病预后，如多脏器受累、疾病进展、55岁以上、男性患者、有明显血管侵犯症状（如咯血、贫血）、胸膜受累伴胸腔积液、Ki-67大于10%等^{[12- 13]}。据报道，EHE无特异性的临床表现，所有临床表现都与肿瘤受累部位相关，有临床表现的患者预后较无临床表现的患者差。在本组病例中，有22例患者有相应的临床表现，包括咳嗽、胸痛、背痛、腹痛等。虽然统计分析显示临床表现的有无与患者的总生存无关，但是从生存曲线上可以看到，有临床表现的患者趋势差于无临床表现的患者。这个趋势与SHIBA等的研究相似，他们的研究表明有无临床表现对EHE的预后影响有统计学意义^[14]。这可能是由于本研究的样本量较小，还需要更大的样本量来分析有无临床表现和生存预后之间的关系。

血管肉瘤起源于血管内皮细胞，与EHE相似，既往研究已经证实Ki-67≥10%是不良预后的预测因素^[15]。所以本研究比较分析了Ki-67≥10%和Ki-67<10%对于EHE生存的影响，结果表明该差异有统计学意义，Ki-67≥10%的EHE患者预后更差。但是在35例患者中我们只获得了26个具有Ki-67指数的样本，因此Ki-67对于预后的影响还需进一步的研究探讨。

在治疗上，有手术指征的患者行手术完全切除是最好的治疗策略。对于肺EHE，单侧单发或多发结节均可采取手术治疗。在不能手术切除时，可考虑肺移植，需评估患者是否存在血管侵犯和胸腔积液^[16]。此外，肝移植在没有肝外转移的、不能行手术完整切除的肝EHE中是有适应症的^[17]。我们观察到一位女性患者，她在34岁时诊断为多发性肝EHE，就诊时存在上腹疼痛，2013年12月于我院行第一次肝移植。在64个月后，规律复查监测到肿瘤复发，接受了第二次肝移植。术后定期随访至今，第二次术后陆续服用了西罗莫司和伊维莫司抑制免疫排斥反应。这些免疫抑制剂是mTOR抑制剂，研究证实其本身可以抑制肿瘤细胞生长^[18]。另外有研究报道了mTOR抑制剂伊维莫司联合西罗莫司在肝移植术后使用，不仅可以抑制免疫应答，而且可以有效预防肝移植术后肿瘤复发，提高生存率^[19-22]。本病例说明对于局限在肝内的EHE，肝移植复发后再次肝移植仍是一种可行且有效的治疗策略^{[18, 23-25]}。另一方面，由于EHE恶性程度较低，有研究报道部分患者EHE会自发性消退，因此对于无症状的弥漫性病变患者也可采取随访观察^[26]。

综上所述，EHE恶性程度较低，好发于女性，多发于肝、肺，5年生存率约为62.86%。病理检测Ki-67≥10%的EHE患者预后较差。但本研究纳入样本偏小，特别是研究Ki-67时仅有26例样本，所得的预后因素的结论可靠性受到一定限制，请读者谨慎解读。

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