肾癌即肾细胞癌，是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，近年来在全球范围内发病率呈现逐渐上升的趋势^[1]。2010年美国癌症联合会（AJCC）将局限在肾包膜内、肿瘤最大直径≤ 4 cm的肾癌定义为T_1a期，将4 cm <最大直径≤ 7 cm的肾癌定义为T_1b期^[2]。保留肾单位手术（nephron-sparing surgery, NSS）是目前临床上治疗大多数T_1a期肾癌的标准术式，对于T_1b期肾癌，根治性肾切除术（radical nephrectomy, RN）是其标准术式，部分T_1b期肾癌患者也可以选择NSS^[3]。然而，如何确定T_1b期肿瘤的NSS最佳手术切缘仍存在广泛争议^[4-5]。本研究收集了2013年9月−2017年12月于我院行手术治疗的245例T_1b期肾癌患者的临床及病理资料，回顾性分析其组织学特点，为T_1b期肾癌行NSS手术时选择合适切缘厚度提供理论依据。

1.   对象与方法

1.1   一般资料

本组T_1b期肾癌患者共245例，男158例（64.5%），女87例（35.5%），男/女为1.82，平均年龄59.6岁（31～82岁），平均肿瘤直径5.3 cm（4.2～7.0 cm），左肾肿瘤114例（46.5%），右肾肿瘤131例（53.5%）。所有患者均经术前影像学检查证实为单侧肿瘤，且无明显其他部位转移病灶。46例（18.8%）患者因肉眼血尿就诊，34例（13.9%）为肾区疼痛，21例（8.6%）患者并发上述症状，其余144例（58.8%）患者无明显不适，因体检发现肾脏占位就诊。RN组患者174例，NSS组患者71例。NSS组纳入标准：①经影像及病理活检证实为肾脏肿瘤；②单侧发病；③术前RENAL评分7～8分^[6]；④无远处转移；⑤健侧肾功能正常；⑥年龄≤75 岁；⑦患者及家属知情同意。NSS组排除标准：术前RENAL评分>8分^[6]。RN组纳入标准：NSS组排除的适宜手术患者。手术排除标准：①存在手术禁忌症；②合并其他恶性肿瘤；③合并自身免疫性疾病；④合并全身急慢性感染。本研究通过河北北方医学院附属第一医院生物医学伦理委员会审批（编号2014012）。

1.2   组织学分析

RN组切除的完整肾脏在体外行NSS手术，术中沿肿瘤边缘5～10 mm正常肾组织完成切除肿瘤，具有假包膜结构的肿瘤应尽可能保持其完整性，后送至河北北方学院附属第一医院病理科检查。所有标本均经甲醛溶液固定后常规石蜡包埋，连续切片后行HE及免疫组化染色进行诊断。对于肿瘤细胞穿透假包膜的标本，显微镜下标记并测量肿瘤最大浸润深度，所有诊断均由至少2名病理科医师阅片后确定。

1.3   术后观察指标

两组患者术后均未发生漏尿、切口感染、高热等并发症。NSS组出血1例，栓塞治疗后痊愈；首次复查时间为术后3个月，复查血常规、肝肾功能、电解质、肾小球滤过率（GFR） 等；术后2年内每3个月复查腹部、胸部CT，2年后每6个月复查1次，明确肿瘤有无复发及转移情况。

2.   结果

经术后病理学检查，本组209例（85.3%）患者为肾透明细胞癌，12例（4.9%）患者为嫌色细胞癌，15例（6.1%）患者为乳头状腺癌，其他类型肾癌共9例（3.7%），NSS组和RN组患者病理类型差异无统计学意义（表1）。Fuhrman分级提示1级43例（17.6%），2级180例（73.5%），3级18例（7.3%），4级4例（1.6%）。肿瘤被覆假包膜者219例（89.4%），其中193例（88.1%）瘤周假包膜完整无缺损（图1A、1B），26例（11.9%）假包膜被肿瘤细胞穿透进入正常肾实质（图1C）。肿瘤细胞浸润深度均在3 mm之内，其中，≤ 1 mm者7例（26.9%），>1～2 mm者16例（61.5%），>2～3 mm者3例（11.5%），两组患者肿瘤浸润深度差异无统计学意义（表2）。存在多发肿瘤或“卫星灶”者24例（9.8%）（图2），其中11例（45.8%）经术前B超或CT检查发现，其余13例（54.2%）均为RN标本经术后病理检查确定。

表  1  pT_1b肾癌患者临床及病理资料（n=245）

Table  1.  Clinical and pathological characteristics of pT_1b renal cell carcinoma patients (n=245)

Variable	NSS group (n=71)	RN group (n=174)	P
Gender/case (%)			0.46
Male	43 (60.6)	115 (66.1)
Female	28 (39.4)	59 (33.9)
Age/yr., median (P25-P75)	64 (31-79)	61 (49-82)	0.62
Tumor diameter/cm, median　(P25-P75)	5.2 (4.2-7.0)	5.5 (4.5-7.0)	0.22
Laterality/case (%)			0.06
Left	40 (56.3)	74 (42.5)
Right	31 (43.7)	100 (57.5)
Tumor histologic type/case (%)			0.93
Clear cell	61 (85.9)	148 (85.1)
Chromophobe	3 (4.2)	9 (5.2)
Papillary	5 (7.1)	10 (5.7)
Others	2 (2.8)	7 (4.0)
Fuhrman grade/case (%)			0.83
1	13 (18.3)	30 (17.2)
2	52 (73.2)	128 (73.6)
3	5 (7.1)	13 (7.5)
4	2 (2.8)	2 (1.2)
Pseudocapsule/case (%)			0.64
Present	63 (88.7)	156 (89.7)
Absent	8 (11.3)	16 (9.2)
Multifocal carcinoma/case (%)			0.81
Present	6 (8.5)	18 (10.3)
Absent	65 (91.5)	156 (89.7)
NSS: Nephron-sparing surgery; RN: Radical nephrectomy

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图  1  不同状态的瘤周假包膜示意图。 HE ×100

Figure  1.  Schematic diagram of peritumoral pseudocapsule in different states. HE ×100

A: The pseudocapsule was complete without tumor cell infiltration; B: Tumor cells infiltrated the pseudocapsule but did not penetrate; C: Tumor cells penetrate the pseudocapsule into the renal parenchyma. PC: Pseudocapsule; T: Tumor; K: Kidney

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表  2  肿瘤穿透假包膜并侵犯肾实质的最大浸润深度

Table  2.  The maximum depth of invasion of the tumor through the pseudocapsule and invading the renal parenchyma

The maximum depth of 　invasion	NSS group (n=71)	RN group (n=174)	P
≤1 mm/case (%)	3 (4.2)	4 (2.3)	0.26
>1-2 mm/case (%)	3 (4.2)	13 (7.5)	0.23
>2-3 mm/case (%)	1 (1.4)	2 (1.2)	0.79
>3 mm/case (%)	0 (0)	0 (0)	−
NSS: Nephron-sparing surgery; RN: Radical nephrectomy

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图  2  肿瘤原发灶及卫星灶（箭头所示）。 HE ×100

Figure  2.  Primary tumor foci and satellite foci (arrows). HE ×100

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71例行NSS的患者手术切缘为3～7 mm，平均切缘为5 mm。3例（4.2%）患者切除标本经术后病理检查发现阳性切缘（图3），该3例患者的的手术切缘分别是 3 mm、 5 mm、7 mm，切除组织的病理检查均存在肿瘤细胞穿透假包膜的情况，最大浸润深度分别为 0.9 mm、1.4 mm及2.7 mm。此3例患者中，2例患者分别于术后7、13个月发现肿瘤局部复发，后接受RN治疗；另1例经8个月随访，暂无肿瘤复发迹象，3例患者均未发现淋巴结或远处器官转移灶。

图  3  术后病理学检查证实为切缘阳性（黑色箭头所示）。 HE ×100

Figure  3.  Postoperative pathological examination confirmed that the cutting edge was positive (arrow). HE ×100

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245例患者均获得随访，随访率100%，平均随访40个月（28−60个月），NSS组术后患侧GFR平均下降18 mL/min（15～30 mL/min），肿瘤局部复发1例，行根治性肾切除。RN组局部复发2例，远处转移5例，均采用靶向治疗，死亡4例。

3.   讨论

肾癌是一种常见的泌尿系统肿瘤，约占成人恶性肿瘤的2%～3%，近年来发病率逐年升高^[7]。外科手术是局限性肾癌的首选治疗方法，与RN相比，NSS可保留更多的健康肾组织，对肾功能的损伤更小^[8-9]。T_1b期肾癌患者是否可行NSS目前尚有争议，LEIBOVICH等^[10]回顾性分析了91例经NSS治疗及841例经RN治疗的T_1b期肾癌患者的资料，发现两组患者的5年肿瘤特异性生存率及远处转移率均无明显差异，LEE等^[11]的研究也证实了上述结果。

阳性手术切缘（positive surgical margins, PSM）是指病理检查提示切缘上有明确的肿瘤细胞残留。虽然PSM是否会引起肾癌患者肿瘤局部复发或远处转移目前尚无定论，但为避免PSM的发生，明确NSS的最佳手术切缘非常必要。ZUCCHI等^[12]研究认为对T_1b期肾癌行NSS手术时，切缘距肿瘤表面10 mm即可避免PSM，同时降低肿瘤复发的风险。然而，有学者认为10 mm的切缘会引起正常肾组织的过度切除，导致术后并发症如术后出血、集合系统损伤、漏尿等发生率增加。AKCETIN等^[13]发现对于直径<5 cm的肿瘤，NSS的切缘宽度对患者远期肾功能及生存率无明显影响，即使切缘小于2 mm。国内秦晓健等^[14]认为NSS治疗临床T_1b期肾癌是安全、有效的，合适切缘为肾表面距肿瘤0.5 cm，基底距肿瘤0.2 cm。CHEN等^[15]分析了87例T_1b期肾癌组织标本，发现34例（39.1%）存在肿瘤穿透假包膜的情况，且浸润深度在1、2、3 mm内的分别为10例（11.5%）、18例（20.7%）及6例（6.9%）。而本次研究共纳入了71例行NSS治疗的T_1b期肾癌患者，肿瘤直径位于4.2～7.0 cm之间，平均直径为5.3 cm，切缘范围为3～7 mm，平均切缘为5 mm，其中切缘阳性的3例患者分别据切缘3 mm、5 mm、7 mm，且该3例患者均存在肿瘤穿透假包膜的情况，同时我们发现癌细胞穿透假包膜、浸润肾实质的深度均在3 mm之内，因此，笔者认为对T_1b期肾癌行NSS时，为避免PSM，手术切缘应≥3 mm。

多发性肿瘤的存在是限制NSS手术可行性的另一主要因素。RICHSTONE等^[16]分析了1 071例经RN切除的完整肾脏，发现57例（5.3%）标本中存在多灶肿瘤，其中，经术前影像学检查发现者仅19例（1.8%）。SARGIN等^[17]研究发现13.1%（16/122）的肾癌伴有卫星灶，且93.8%（15/16）的卫星灶病理类型与原发肿瘤相同，多发癌灶的出现与肿瘤的分级和分期相关，而与病灶大小及病理类型无关。一项纳入了5 378例经RN或NSS治疗的肾癌患者的回顾性分析显示多发性肿瘤约占总体的4.6%，并且其与患者的5年及10年肿瘤特异性生存率明显相关（P<0.001）^[18]。不同学者报道的多灶性肾癌发病率差异较大，该差异可能是由于病理检查的评定标准不一致造成的。本研究中，多发肾癌共24例，其中11例（45.8%）是通过术前影像学检查确定的，其余13例（54.2%）均由病理检查发现。既往研究报道，经术前泌尿系彩超、CT或MRI等手段检测到的多灶肿瘤仅占总体的13.1% ～ 44%^[17]，本研究与既往文献类似，多发癌灶的出现与肿瘤的分级和分期相关，而与病灶大小及病理类型无关，本次研究中NSS组和RN组的病灶亦无差异。有学者认为NSS手术会引起肿瘤微小卫星灶的残留，继而导致PSM及肿瘤局部复发，然而，残留病灶是否最终导致淋巴结或远处器官转移目前仍无定论^{[5, 19]}。

总之，T_1b期肾癌行NSS手术时，为避免术后PSM及肿瘤局部复发，我们的经验如下：①手术切缘距肿瘤表面应至少3 mm，若肿瘤呈明显浸润状态，可对切缘组织行快速冰冻病理检查以明确是否完全切除癌灶；若瘤周假包膜结构完整，不推荐冰冻病理检查；②借助术前影像学检查及术中探查尽可能明确是否存在多发肿瘤，若存在，应选择RN治疗；③患者术后应密切随访，对于出现局部复发者，应及时行RN治疗。