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摘要:目的 观察直接抗病毒药物治疗肝/肾移植术后丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的疗效和安全性。方法 回顾性纳入2015年7月至2018年1月收治的肝/肾移植术后丙型肝炎患者12例，HCV基因型均为1b，给予sofosbuvir为基础的直接抗病毒药物治疗12周或24周，随访治疗效果及不良反应。结果 12例患者均在治疗结束时HCV-RNA低于检测下限，1例患者停药12周复发，治疗结束后12周持续的病毒学应答(SVR12)率为91.7%(11/12)。肾移植组患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)在治疗前后差异有统计学意义(P＜0.05)，肝移植组ALT、AST亦有所改善(P＜0.05)，肝/肾移植组中总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、肌酐(CR)及他克莫司血药浓度(TAC)均无明显改变。最常见的不良反应为疲乏(25.0%)及胆红素一过性升高(25.0%)。1例患者出现肾功能恶化，其原因不排除与抗病毒治疗有关。结论 以sofosbuvir为基础的直接抗病毒药物治疗肝/肾移植术后丙型肝炎患者，疗效佳，不良反应轻微，但治疗期间和HCV清除后均应密切监测肝肾功及免疫抑制剂浓度，警惕药物相互作用或急慢性排斥反应的反生。
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丙型病毒性肝炎是一种主要经血液传播的传染病，呈全球性流行。2015年全球有7 100万人感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)，近40万人死于HCV相关的肝硬化或肝癌，并有175万新发HCV感染病例[1]。中国2017年丙型病毒性肝炎新发报告约21.4万例，其病死率约为0.008 7/10万[2]。
肾病患者的HCV感染率上升，而且肾移植受者常经血液透析和血制品输注等途径感染HCV。肾移植术后HCV感染可能与肝纤维化加速进展有关，是发生肝硬化、肝癌和死亡的高危因素[3]，也与术后蛋白尿、移植后肾病、新发糖尿病、慢性排斥反应以及移植物失功有关[3-4]。肝移植术后HCV感染大多源于术后体内残留的HCV重新复制，小部分来源于供肝或输血途径(10%~30%)。感染HCV的移植受体肝脏纤维化进展加速，近20%~40%的患者在移植后5年内进展为肝硬化，导致进展性肝病的发病率、患者死亡率和移植失败率增加[5]。肝/肾移植术后HCV感染的治疗一直是临床上的棘手问题。对于肾移植术后HCV感染患者来说，干扰素和利巴韦林有引起急性排斥反应的风险，从而导致移植物失功，降低移植物受体存活率[6]，因此干扰素在肾移植受者中是相对禁忌的。肝移植受者既往使用干扰素和利巴韦林治疗48~72周后，持续病毒学应答(sustained virologic response，SVR)率约30%，且具有显著的副作用[7]。因此，含干扰素的方案已基本不再应用于移植后受者。
新型直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAA)的兴起，为肝/肾移植术后HCV感染的治疗带来巨大的希望。目前国内少有肝/肾移植术后患者应用DAA的临床报道。本研究收集12例肝/肾移植术后HCV感染患者，观察分析其经DAA治疗的疗效及安全性，期望为临床治疗提供经验指导。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性纳入2015年7月至2018年1月在四川大学华西医院感染疾病中心门诊收治的肝/肾移植术后HCV感染者12例，其中3例肝移植，9例肾移植，均接受了以sofosbuvir(SOF)为基础的直接抗病毒药物治疗。所有患者符合2015年《丙型肝炎防治指南》[8]中慢性丙型肝炎的诊断标准。本研究所指的肝/肾移植后丙型肝炎患者主要为术后复发的患者，少数因手术或输血等途径感染。
1.2 抗病毒治疗方案
治疗方案为SOF联合ribavirin(RBV)、ledipasvir(LED)、daclatasvir(DAC)或velpatasvir(VEL)：SOF 400 mg/d+RBV 900 mg/d或SOF 400 mg/d+LED 90 mg/d或SOF 400 mg/d+DAC 60 mg/d或SOF 400 mg/d+VEL 100 mg/d治疗，疗程为12周或24周。DAA药物均为患者自行购买，产地主要为印度，品牌为NATCO或Mylan, 少量SOF/VEL药物产地为孟加拉，生产企业Incepta。所有患者治疗前均已知风险并签署知情同意书。
1.3 免疫抑制方案及其他伴随药物
在抗病毒治疗期间，12例患者采用的免疫抑制药物一般为他克莫司(TAC)、吗替麦考酚酯(MMF)、强的松(短期使用)及环孢菌素(CsA)等(患者伴随药物见表 1)。治疗过程中，11例患者监测TAC的质量浓度，1例患者(编号10)监测CsA的质量浓度。其中6例患者合并慢性乙型肝炎病毒感染，术后予以抗乙肝病毒治疗，6例患者考虑高血压，给予适当降压治疗。
表 1 患者伴随药物及病毒学应答情况移植术 编码 免疫抑制药物 其他药物 RVR ETVR SVR12 LT 1 TAC、MMF 恩替卡韦 否 是 否 LT 2 TAC、MMF - 否 是 是 LT 3 TAC、MMF 恩替卡韦 是 是 是 RT 4 TAC、MMF - 是 是 是 RT 5 TAC、MMF 拉米夫定 是 是 是 RT 6 TAC、MMF、强的松 恩替卡韦、缬沙坦 是 是 是 RT 7 TAC、MMF、强的松 恩替卡韦、非洛地平 是 是 是 RT 8 TAC、MMF 缬沙坦 是 是 是 RT 9 TAC、MMF、强的松 拉米夫定 是 是 是 RT 10 CsA、MMF 缬沙坦 是 是 是 RT 11 TAC、MMF 厄贝沙坦 是 是 是 RT 12 TAC、MMF 厄贝沙坦 是 是 是 LT：肝移植；RT：肾移植；RVR：快速病毒学应答；ETVR：治疗结束时病毒学应答；SVR12：治疗结束后12周持续的病毒学应答 1.4 观察指标
治疗前检查HCV-RNA、基因型、血常规、肝肾功能、免疫抑制剂浓度。观察用药2周、4周、治疗结束(12周或24周)，停药4周、12周患者的HCV-RNA、免疫抑制剂血药浓度、血常规、肝肾功以及影像学资料等。疗效指标：快速病毒学应答(rapid virological response, RVR)即抗病毒治疗后4周时血清HCV-RNA低于可检测水平；治疗结束时病毒学应答(end treatment virological response, ETVR)即抗病毒治疗结束时HCV-RNA低于可检测水平；治疗结束后12周持续的病毒学应答(sustained virological response at 12 weeks post-treatment，SVR12)即治疗结束后第12周HCV-RNA不可测。采用RT-PCR(罗氏)检测血清中HCV-RNA载量。HCV-RNA载量最低检测值为15 IU/mL。
1.5 统计学方法
计数资料以百分率描述。计量资料行Shapiro-Wilk正态性检验，服从正态分布的计量资料用x±s表示，采用自身配对t检验分析治疗前后指标差异性，呈非正态分布的计量资料用中位数(P25，P75)表示，采用自身配对Wilcoxon秩和检验分析治疗前后指标差异性。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
12例患者中女性3例，男性9例；年龄41~53(48.33±4.44)岁。平均基线HCV-RNA载量8.6×106 IU/mL，病毒基因型均为1b。移植术后至开始抗病毒治疗时间3~195月(中位时间60.5月)。具体人口学特征及基本临床特征见表 2。
表 2 人口统计学和基线临床特征移植术 编号 性别 年龄/岁 肝硬化 PR史 基线HCV-RNA/
(IU/mL)方案 疗程/周 移植后开始抗病
毒治疗时间/月LT 1 男 52 无 有 2.95×107 SOF+RBV 24 25 LT 2 女 44 无 无 9.85×105 SOF+RBV 24 3 LT 3 男 52 无 有 2.07×107 SOF+DAC 24 36 RT 4 女 52 有 无 4.18×106 SOF+RBV 24 28 RT 5 男 46 无 无 2.03×106 SOF+LED 12 19 RT 6 女 46 无 无 2.43×106 SOF+DAC 12 195 RT 7 男 41 无 无 3.60×106 SOF+DAC 12 35 RT 8 男 51 无 无 1.98×106 SOF+DAC 12 125 RT 9 男 53 无 无 1.58×106 SOF+DAC 12 105 RT 10 男 53 无 无 7.65×105 SOF+DAC 12 180 RT 11 男 46 无 无 2.90×107 SOF+VEL 12 150 RT 12 男 43 无 无 6.70×106 SOF+VEL 12 85 LT：肝移植；RT：肾移植；PR：聚乙二醇干扰素联合利巴韦林方案 2.2 生化指标及免疫抑制剂浓度
结果见图 1。肾移植组患者在治疗4周、治疗结束及停药12周的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)与治疗基线比较均下降，且其差异均有统计学意义(P < 0.05)，肝功能明显改善，总胆红素(TB)、白蛋白(ALB)、血肌酐(CR)及他克莫司血药浓度(TAC)等指标变化无统计学意义，患者(编号10)CsA的浓度未见明显变化。肝移植组肝功能(ALT、AST)亦有所改善，且与肾移植组类似，治疗4周、治疗结束及停药12周的ALT、AST与治疗基线比较均下降，且其差异均有统计学意义(P < 0.05)，其余指标无明显变化。
2.3 病毒学应答
结果见表 1、图 2。在治疗4周时，33.3%的肝移植患者和100%的肾移植患者HCV-RNA低于检测下限。所有患者在治疗结束时HCV-RNA均低于检测下限。SVR12率为91.7%(11/12)。未达到RVR的2例患者(编号1和2)在治疗8周时HCV-RNA低于检测下限。1例患者(编号1)在停药12周时复发，之后该患者接受SOF+DAC治疗后得以治愈，随访18月未复发。
2.4 不良反应
包括临床不良反应和生化指标异常。其中，临床不良反应包括疲乏(3例，25.0%)、头痛(1例，8.3%)、腹泻(1例，8.3%)、瘙痒(1例，8.3%)、恶心(1例，8.3%)，生化指标异常包括贫血(2例，16.7%)、白细胞减少(2例，16.7%)、血小板减少(1例，8.3%)、胆红素一过性升高(3例，25.0%)、肌酐升高(2例，16.7%)，最常见的不良反应为疲乏及胆红素一过性升高。1例患者(编号9)抗病毒治疗后肌酐明显上升，停药后肾功能进行性恶化，停药2年时死亡，其他患者发生的不良反应程度轻微，且均在治疗结束后恢复。
3. 讨论
肝/肾移植术后丙型肝炎复发较常见，清除HCV感染对降低术后并发症、提高生命质量及减少死亡率等至关重要。对于HCV感染者，干扰素方案因疗效欠佳、耐受性差等原因已逐渐不再使用于肝/肾移植术后HCV感染患者。DAA的应用，为肝/肾移植术后使用免疫抑制剂的HCV感染患者带来了希望。
全球公认的HCV基因型有6种，我院以1b、1、3b、2a、3a、6a基因型/亚型为主，4型极少见，HCV主要基因型/亚型在不同年龄段均以1b型占优势[9]。肝/肾移植的HCV感染患者最常见的基因型也为1b。本研究中所有患者病毒基因型亦均为1b。
随着DAA的研发和应用进展，截至2018年5月，美国食品药品管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)已批准了13种DAA药物[10]。目前已上市的DAA根据作用靶点不同，可分NS3/4蛋白酶抑制剂(如glecaprevir、voxilaprevir、grazoprevir、paritaprevir、simeprevir和elbasvir)、NS5A复制复合物抑制剂(DAC、VEL、LED、ombitasvir和pibrentasvir)和NS5B(RNA-依赖性RNA聚合酶)抑制剂(SOF和Dasabuvir)。2013年泛基因型药物SOF被批准用于一般HCV感染的治疗，且以SOF为基础的DAA方案在我国应用最为广泛。本研究根据当时指南推荐、药物可及性及患者个人情况，推荐的抗病毒治疗方案主要是SOF+RBV或SOF +LED或SOF+DAC或SOF+VEL。最新的2018年欧洲肝脏研究学会(EASL)指南[11]建议所有移植后HCV感染复发的患者均应考虑进行治疗，肾移植受者建议给予SOF和LED(基因型1, 4, 5和6)，或使用SOF和VEL(所有基因型)。若移植后受者估算肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)，可用固定剂量的glecaprevir和pibrentasvir组合治疗12周。肝移植后HCV复发无肝硬化、或伴代偿(Child-Pugh A)肝硬化或失代偿(Child-Pugh B或C)肝硬化的患者治疗方案同上，但肝移植后HCV复发伴失代偿(Child-Pugh B或C)肝硬化的患者建议在应用SOF/LED或SOF/VEL方案的基础上添加利巴韦林。
本研究总体SVR12率为91.7%，经过治疗肝功能普遍得以改善，除1例患者发生肾功能恶化外，其他患者不良反应轻微，最常见的不良反应为疲乏及胆红素一过性升高；既往文献[12-15]报道以SOF为基础的DAA方案治疗肝/肾移植术后HCV患者，其SVR12率达90%以上，且不良反应率低，与本研究结果相似。值得注意的是本研究中1例患者(编号9)在肾移植术后5年发现肌酐轻度上升，肾脏穿刺病理提示慢性抗体介导性排斥反应，术后7年再次开始血液透析，术后8年自愿服用SOF+DAC抗HCV治疗〔基线eGFR为16.8 mL/(min·1.73 m2)〕，治疗过程免疫抑制剂浓度稳定，但肾功能进行性恶化，停药2年时死于“曲霉菌肺炎、巨细胞病毒性肺炎、呼吸循环衰竭”。患者肾功能恶化的原因除可能与发生急慢性排斥反应、肾移植术后继续血液透析效果欠佳及反复肺部感染等因素有关外，还可能与SOF+DAC药物因素(治疗期间肌酐上升)有关。在目前FDA批准的DAA中，只有SOF主要通过肾脏清除(大约80%)。2018年欧洲肝病指南[11]提出，仅当严重肾功能不全患者〔eGFR＜30 mL/(min·1.73 m2)〕无可用获批治疗药物时，才考虑应用SOF。虽然关于SOF在终末期肾病中安全使用的研究[14]越来越多，但临床上仍需进一步的大样本研究来指导应用。
在使用DAA治疗移植术后HCV感染的患者中应考虑药物的相互作用，特别是与免疫抑制剂的相互作用。用于移植后免疫抑制的有钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)(TAC和CsA)和哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂(mTORi)(西罗莫司和依维莫司)，是细胞色素(CYP)P450同工酶3A4和药物转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物。本研究中肝/肾移植患者，在治疗过程中以及治疗后12周，未报道与CNIs(TAC、CsA)之间有明显药物相互作用，免疫抑制剂浓度较稳定，未调整剂量。有关DAA与免疫抑制剂间的相互作用，文献报道不一致[16-20]。2016年欧洲肝脏研究学会(EASL)[21]提出采用SOF和LED、SOF和VEL或SOF和DAC方案联合治疗的患者，不需要调整免疫抑制药物的剂量(依维莫司很可能例外)。总之，我们建议在抗病毒治疗期间和HCV清除后都应该监测免疫抑制剂浓度，必要时调整其剂量，以避免排斥反应发生。
本研究尚存不足：样本量偏少；研究采用回顾性观察分析，治疗方案的选择主要依据患者病情、药物可及性及当时指南推荐的最佳治疗方案，因此药物组合、治疗起始时间、治疗周期的选择可能有微小差异，限制了不同治疗方案之间准确的直接比较。
综上所述，以SOF为基础的新型全口服直接抗病毒方案，在我国肝/肾移植术后HCV感染患者中疗效较好，不良反应轻微，但需要密切随访肝肾功，警惕药物相互作用。特别是肾功能较差的肾移植术后患者，警惕急慢性排斥反应、肾功能恶化的发生，密切监测免疫抑制剂浓度，必要时调整用量。
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表 1 患者伴随药物及病毒学应答情况
移植术 编码 免疫抑制药物 其他药物 RVR ETVR SVR12 LT 1 TAC、MMF 恩替卡韦 否 是 否 LT 2 TAC、MMF - 否 是 是 LT 3 TAC、MMF 恩替卡韦 是 是 是 RT 4 TAC、MMF - 是 是 是 RT 5 TAC、MMF 拉米夫定 是 是 是 RT 6 TAC、MMF、强的松 恩替卡韦、缬沙坦 是 是 是 RT 7 TAC、MMF、强的松 恩替卡韦、非洛地平 是 是 是 RT 8 TAC、MMF 缬沙坦 是 是 是 RT 9 TAC、MMF、强的松 拉米夫定 是 是 是 RT 10 CsA、MMF 缬沙坦 是 是 是 RT 11 TAC、MMF 厄贝沙坦 是 是 是 RT 12 TAC、MMF 厄贝沙坦 是 是 是 LT：肝移植；RT：肾移植；RVR：快速病毒学应答；ETVR：治疗结束时病毒学应答；SVR12：治疗结束后12周持续的病毒学应答 
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表 2 人口统计学和基线临床特征
移植术 编号 性别 年龄/岁 肝硬化 PR史 基线HCV-RNA/
(IU/mL)方案 疗程/周 移植后开始抗病
毒治疗时间/月LT 1 男 52 无 有 2.95×107 SOF+RBV 24 25 LT 2 女 44 无 无 9.85×105 SOF+RBV 24 3 LT 3 男 52 无 有 2.07×107 SOF+DAC 24 36 RT 4 女 52 有 无 4.18×106 SOF+RBV 24 28 RT 5 男 46 无 无 2.03×106 SOF+LED 12 19 RT 6 女 46 无 无 2.43×106 SOF+DAC 12 195 RT 7 男 41 无 无 3.60×106 SOF+DAC 12 35 RT 8 男 51 无 无 1.98×106 SOF+DAC 12 125 RT 9 男 53 无 无 1.58×106 SOF+DAC 12 105 RT 10 男 53 无 无 7.65×105 SOF+DAC 12 180 RT 11 男 46 无 无 2.90×107 SOF+VEL 12 150 RT 12 男 43 无 无 6.70×106 SOF+VEL 12 85 LT：肝移植；RT：肾移植；PR：聚乙二醇干扰素联合利巴韦林方案
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