高原即高海拔地区，通常定义为海拔>2500 m的区域，包括喜马拉雅高原、安地斯高原、埃塞俄比亚高原等^[1]。高原是一种极端的生活环境，其低压、低氧环境导致吸入气氧分压下降，随之引起一系列心血管与呼吸系统的适应性变化。据估计全世界有超过1.4亿的居民长期居住于高原，约占全球人口的2%^[2]。同时随着现代交通和旅游业的快速发展，平原人群对高原地区的旅游和居住需求增加。因此，高原相关心血管疾病的诊断及治疗越来越具有实践意义。高血压是高原暴露人群中最常见的心血管疾病之一，然而高海拔对血压的影响以及高原相关高血压的诊疗现状仍存在争议。本文就高原暴露对血压水平的影响，高原相关高血压的流行病学、相关机制及治疗建议作简要综述。

1.   高原相关高血压定义

基于既往相关流行病学研究以及高血压指南，高原相关高血压的诊断通常以诊室血压≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）为标准，或者依据24 h动态血压监测结果，即24 h平均血压≥130/80 mmHg，或白天平均血压≥135/85 mmHg，或夜间平均血压≥120/70 mmHg。部分研究将高原相关高血压分为高原高血压（altitude-related hypertension, ARH）及高原原发性高血压两大类^[3]。其中ARH主要针对短期暴露于高原地区人群，即在平原地区血压正常，移居到高原一定时间后出现血压升高，达到高血压诊断标准，而返回低海拔后血压逐渐恢复正常，其主要与高海拔低压低氧环境暴露引起神经内分泌调节异常密切相关。然而，对于ARH相关的暴露人群是否包含高血压患者、高原暴露时长、返回平原血压恢复正常时长等尚未有明确界定标准，因此该分类在临床工作的实际应用较少。事实上，全球目前尚未有高原相关高血压的统一定义及国际指南。

2.   高原对血压水平的影响

2.1   急性高原暴露对血压影响

急性高原暴露对血流动力学的影响已经得到广泛研究。在高原暴露的最初几分钟或几小时内，急性缺氧会诱导外周血管舒张抵消交感神经激活引起的升压效应，导致血压保持不变甚至降低，随着暴露时间延长，交感神经升压机制起到主导作用^[4]，引起血压增加。急性高原暴露已被多项研究证明可以显著增加受试者的诊室血压，同时相较于健康人，高血压患者血压升高幅度更大^[5-6]。然而，诊室血压测量方式仅能提供某一特定时刻的血压水平，因此越来越多的研究运用诊室外血压检测手段进一步评估了平原人群高海拔暴露时的血压变化。

BILO等^[7]发表的一项随机对照试验发现在健康中青年人中，相对较短时间（2～3 d）的高海拔环境（4459 m）暴露，会显著增加24 h平均血压水平和心率，尤其以夜间血压升高为主。该实验结果被后续系列高原心血管研究（high altitude cardiovascular research, HIGHCARE）进一步证明^[8-9]。HIGHCARE-Himalaya研究在尼泊尔纳入了47名健康平原志愿者，受试者急性暴露于3400 m海拔高度2～3 d后，前往5400 m海拔高度停留12 d，该研究发现在急性高原暴露时，随着海拔高度上升，受试者诊室血压与24 h动态收缩压及舒张压水平均进行性升高，而在返回海平面后血压逐渐降至最初的基线水平；同时动态血压增加幅度大于常规诊室血压监测，尤其是夜间血压显著升高，导致正常勺型血压节律明显减少^[8]。HIGHCARE–Andes研究探索了高血压患者急性高原暴露后的血压反应，显示轻度高血压患者在急性高原（3260 m）暴露后诊室血压及动态血压水平均显著升高，同时夜间血压增加幅度大于白天（Δ收缩压/Δ舒张压 14.0 mmHg/7.5 mmHg vs. 9.3 mmHg/4.4 mmHg）^[9]。上述研究结果表明依赖传统诊室血压测量方法的研究可能低估了高海拔的升压效应^[10]，而高原暴露后夜间血压升高，推测可能与高原暴露引起睡眠质量变差以及夜间血氧饱和度进一步降低引起交感神经进一步激活等密切相关^[11-12]。

2.2   长期高原暴露对血压影响

长期高原暴露对平原人群的血压影响仍存在争议，目前大多数相关研究中高原暴露时长相对较短（数月～1年），通常在3000～5000 m海拔高度进行。一项纳入346名健康平原青年士兵的队列研究发现，急性暴露于3350 m海拔时受试者血压上升，在持续暴露12个月后血压水平尤其是舒张压仍明显高于平原对照组^[13]。而最近发表的一项前瞻性研究显示平原人群在初至5000 m极高海拔地区时血压显著升高，但当暴露时间大于6个月后血压水平进行性下降，明显低于海平面测量值^[14]。ZHANG等^[15]纳入670名驻藏青年士兵，分析了不同驻藏时间与血压的关系，发现驻藏时间<7年时，血压水平与驻藏时间呈负相关，驻藏时间≥7年时，收缩压、舒张压与驻藏时间呈正相关，同时随着海拔高度的增加，受试者高血压患病率逐渐增加。总之，目前认为平原人群移居高原后的体循环血压通常会发生改变，急性暴露期血压通常会升高，随着暴露时间延长，平原人群对高原环境形成习服，血压水平有下降的趋势，部分可恢复至平原水平甚至进一步降低，但随着暴露时间延长机体对于高海拔环境适应失代偿，心血管并发症如高血压发生风险明显增加。未来仍需要更多的前瞻性队列研究运用动态血压等诊室外血压监测手段对不同性别、不同年龄阶段的平原人群在不同高海拔梯度暴露不同时间的血压水平变化作进一步探究。

值得一提的是，随着高原地区资源开发，存在一类慢性间歇性暴露于高海拔环境的特殊人群。该类人群主要集中于从平原前往高原在轮班制度下从事采矿、修路等工作的工人，轮班制度即在高原工作数天，然后于平原休息数天，周期性重复数年^[16]。早期在智利进行的一项小样本量研究发现，间歇性高原暴露31个月的矿工平均血压水平随暴露时间延长呈下降趋势，但与在海平面相比，血压仍然略有升高^[17]。最近一项针对在平均海拔4000 m的天山（吉尔吉斯斯坦）进行金矿开采作业的400余名新员工的队列研究显示，在间歇性高原暴露1年后血压水平并没有增加^[18]。总的来说，现有的研究表明平原人群对于间歇高海拔缺氧环境的暴露似乎表现出良好的习服效果。

世居高海拔地区人群以南美洲安第斯高地人和亚洲喜马拉雅山脉的藏族高地人为主要代表，两者对高海拔适应机制不尽相同。与安地斯高地人相比，藏族高地人显示出更高水平的血氧饱和度、肺功能、最大心输出量、睡眠质量以及一氧化氮（NO）含量，和较低的血红蛋白浓度及慢性高山病患病率^[19]。这可能是与藏族人比安第斯人在高原定居时间更长，适应程度不断提高相关。部分研究显示高海拔地区血压水平及高血压患病率随着海拔增高逐渐减低^[20-21]，相反更多的研究表明高原人群可能具有更高的血压水平与高血压患病风险^[22–24]。ARYAL等^[22]发表的荟萃分析发现在藏族人群中，海拔每升高1000 m，平均收缩压/舒张压增加17 mmHg/9.5 mmHg，高血压患病率增加，在非藏族人群中，平均收缩压及舒张压随海拔升高而降低，但关联无统计学意义。陈晓平教授团队近期发表的一项荟萃分析纳入了7万余名高原人群，仅在藏族人群中发现海拔高度与高血压患病率存在微弱的正相关趋势，即海拔每升高100 m，高血压患病率增加1.2%，平均舒张压增加0.763 mmHg^[24]。总的来说，现有的数据显示在藏族人群中，海拔高度与血压水平及高血压患病率之间存在正相关关系，而在安地斯人群中，海拔高度与高血压患病率之间似乎存在中性至负相关关系，具体差异可能是由种族、地理位置、生活方式、遗传因素等多种因素共同作用的结果^[1]。

3.   高原相关高血压流行病学

目前对于移居高原的平原人群高血压患病率的流行病学研究较少。一项纳入500余名平原移居高原人群的横断面研究发现高血压患病率约为17.53%，且随着高原居住时间延长，高血压患病率逐渐增加^[25]。另外一项基于我国驻藏士兵的流行病学调查显示高血压患病率约为11.6%，其中3400～3800 m、3800～4500 m、4500～5400 m海拔高血压患病率分别为7.8%、10.9%、15.8%^[15]。总之，移居高原人群的高血压患病率与暴露时间以及海拔高度密切相关。

相对于高原的直接环境效应，生活方式和遗传因素可能与长住及世居高原人群的血压水平有更强的相关性。最近一项基于10万余名生活在平均海拔超过4500 m藏族人群的荟萃分析发现高血压的患病率约为31.4%，明显高于我国平均水平^[26]，这也与陈晓平教授团队近期发表的荟萃分析结果基本一致^[24]。而拉丁美洲和加勒比海地区高原人群（主要为安地斯人）高血压的患病率约19.1%，明显低于平原人群以及藏族人群^[27]。越来越多的证据表明藏族人群的高血压患病率显著高于生活在安第斯山的高地人以及平原人群。藏族传统的饮食结构以高盐为基础，包括大量的肉类和脂肪摄入、大量饮酒等，相反新鲜水果和蔬菜的消费明显低于膳食推荐量^[28]，这些因素都已被证明与高血压发生发展密切相关；同时已有相关遗传学研究表明内皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）基因以及血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）基因的多态性与藏族高血压患病率密切显著相关^[29-30]。因此，调整高原人群的生活方式可能是减少高血压患病风险的重要干预方式。

4.   高原相关高血压病理生理机制

4.1   交感神经兴奋

交感神经兴奋在高原相关高血压的发生发展中具有重要地位^[31]。急性高原低氧环境暴露刺激外周化学感受器，激活延髓的肾上腺素能中枢^[32]，引起交感神经兴奋，心率加快，心输出量增加，血压升高，随着暴露时间延长，交感神兴奋持续存在。高原暴露人群血浆与尿中去甲肾上腺素浓度增高以及微神经电图记录到肌肉交感神经纤维放电频率增加均是交感神经激活的直接证据^[33]。

4.2   肾素血管紧张素醛固酮系统激活

慢性低氧可激活交感神经引起肾脏血流灌注减少，进一步激活肾素血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS），引起血压升高。令人意外的是，急性高原暴露可能会短暂地抑制RAAS系统，HGHCARE- Himalaya研究发现急性高原暴露的健康平原人群血浆肾素、血管紧张素和醛固酮浓度随海拔高度增加逐步降低，特别是在极海拔地区（5400 m） 时最明显^[9]，在12 d后有回升的趋势。

4.3   血液黏滞度增加

研究表明急性高原低氧环境暴露具有强大的利尿作用^[34]，同时由于非显性液体的丢失以及液体摄入量减少等共同作用，血浆容量明显减少，红细胞压积水平上升，导致血液黏滞度增加，外周阻力增加，血压水平升高。随着暴露时间延长，低氧进一步刺激肾脏分泌促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）增加引起红细胞合成增多^[35]，血液中血红蛋白含量增多。血红蛋白浓度增加已被证明与高原地区高血压密切相关，陈晓平教授团队最近发表的一项横断面研究共纳入了1547名世居藏族人群，在调整年龄、体质量指数、空腹血糖等混杂因素后，发现与正常血红蛋白浓度相比，轻度红细胞增多的藏族人群高血压患病风险增加79%，高原红细胞增多症人群患高血压风险增加约3倍^[36]。

4.4   缺氧诱导因子

缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors, HIFs）是与特定DNA序列结合的转录因子，调节与低氧适应有关的各种基因表达，与全身血压调节的多条途径密切相关，在慢性高海拔环境暴露的适应机制中发挥关键作用^[1]。高原低氧环境激活HIFs，调控EPO转录的增强子，促进红细胞产生以代偿组织缺氧，红细胞增多进一步导致血液黏稠度增加，血压水平升高^[37]。HIFs也可促进血管内皮素-1（endothelin-1, ET-1）的表达，引起强大的血管升压反应^[38]。

此外高海拔暴露引起血管硬度增加、氧化应激的激活、NO的代谢异常等多种机制均被证明与高原升压反应密切相关^[39-40]。

5.   高原相关高血压治疗建议

在氧疗以及改善生活方式包括低盐饮食、适度体育锻炼、减轻体质量、减少饮酒等基础上，服用降压药物仍是治疗高原相关高血压的主要方式。目前大部分临床研究主要集中探讨了平原人群短期高原暴露时降压药物选择^[41]。

5.1   RAAS阻断剂

RAAS阻断剂在高原地区高血压患者的应用具有局限性。一项随机实验纳入了142名居住在不同海拔高度（100 m、1538 m、2600 m）的轻中度高血压患者，发现缬沙坦和依那普利均能显著降低血压水平，与海拔高度无关^[42]。而HIGHCARE- Himalaya研究表明替米沙坦虽然降低了健康人群海平面和急性3400 m海拔暴露时的血压水平，但在5400 m超高海拔地区并未显示出降压优势^[8]。

5.2   β受体阻断剂

BILO等评估了非选择性β受体阻滞剂卡维地洛和选择性β受体阻滞剂奈比洛尔对健康正常血压人群短期高原暴露期间24 h血压和心率的影响，研究表明卡维地洛与奈必洛尔均可一定程度地降低血压水平，虽然卡维地洛可获得更好的血压控制，但奈必洛尔能更好地预防非杓型血压的发生，维持血压正常昼夜节律，同时对运动耐量的影响小于卡维地洛^{[7, 43]}，因此奈必洛尔可作为高原高血压降压治疗的重要用药之一。

5.3   钙通道阻断剂

钙通道阻滞剂单药治疗高原相关高血压的研究较少，但其与RASS阻断剂联合使用已被证明是安全有效的降压组合。HIGHCARE–Andes研究在平原地区纳入了100名未治疗的轻中度高血压患者随机分配到替米沙坦及硝苯地平联合治疗组与安慰剂对照组，分别在平原治疗6周后急性暴露于3260 m高海拔地区，发现替米沙坦与硝苯地联合治疗显著降低高血压患者急性高原暴露时24 h平均血压水平 ^[9]。

5.4   利尿剂

乙酰唑胺作为碳酸酐酶抑制剂已被证明可以有效预防急性高山病以及改善高原相关睡眠障碍^[44-45]。已有小样本研究表明乙酰唑胺可以显著降低急性高原暴露人群的诊室血压^[46]。但乙酰唑胺易引起脱水与电解质紊乱，因此对于该药的临床疗效及安全性仍有待更多的临床研究探索。

相比之下，关于长住及世居高原人群高血压的最佳治疗方案的研究数据有限。近期开展的INTERVENCION临床试验致力于评估3种一线降压药物（噻嗪类利尿剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）对生活在不同海拔高度的高血压患者血压水平的影响^[47]，有望为高原原发性高血压用药选择提供证据基础。总之，高原相关高血压的最佳降压药物及组合方案仍有待进一步验证和研究。

6.   总结

高血压是全球范围内的最常见慢性病之一，大量证据表明高海拔地区高血压患病率更高，但知晓率、控制率及达标率显著较低，影响着高原居民的生存与健康。尽管对高原地区高血压的研究在近年来有所增加，但目前仍未有关于高原相关高血压定义、分类、病理生理机制及药物治疗选择的标准化共识与指南。在未来，尚需要进一步的大样本量前瞻性临床队列研究为高原地区高血压的诊治工作提供依据。

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作者贡献声明　姚媛媛负责论文构思和初稿写作，张鑫和赵丽明负责论文构思和审读与编辑写作，陈晓平负责经费获取和监督指导。所有作者已经同意将文章提交给本刊，且对将要发表的版本进行最终定稿，并同意对工作的所有方面负责。

Author Contribution　 YAO Yuanyuan is responsible for conceptualization and writing--original draft. ZHANG Xin and ZHAO Liming are responsible for conceptualization and writing--review and editing. CHEN Xiaoping is responsible for funding acquisition and supervision. All authors consented to the submission of the article to the Journal. All authors approved the final version to be published and agreed to take responsibility for all aspects of the work.

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

Declaration of Conflicting Interests　All authors declare no competing interests.