IgG4相关性疾病（IgG4-related disease, IgG4-RD）是一种与IgG4相关、累及多器官与组织的慢性炎症性、纤维化性、进行性的自身免疫性疾病，通常以单个或多个器官肿大起病，伴或不伴血清IgG4增高^[1]。目前我国很多医务人员对该疾病的认识存在不足，导致部分患者未得到及时的正确诊断和治疗，为此，本研究对2013−2017年在四川大学华西医院诊治的43例IgG4-RD患者的临床资料进行分析总结，以期提高临床医务人员对该疾病的认识，从而减少对该疾病的漏诊、误诊，为临床诊断和治疗提供经验。

1.   资料和方法

1.1   一般资料

纳入2013年1月−2017年12月于四川大学华西医院诊治的43例IgG4-RD 患者为研究对象。所有患者诊断参照2012年日本IgG4-RD综合分类诊断标准^[2]。43例患者中男性32例，女性11例，男女比例为3∶1，年龄（51.3±15.9）岁，病程（1.83±3.6）年。本研究获得四川大学华西医院伦理委员会批准（2019-497号），所有患者均知情同意。

1.2   实验室血清学、影像学及病理学检查

常规进行血常规、血生化、血沉（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、肿瘤标志物等检查，免疫学检查包括抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）、可提取的核抗原（extractable nuclear antigen, ENA）抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）、免疫球蛋白IgG、IgA、IgE（正常参考范围IgG为8.00～15.50 g/L、IgA为836～2 900 mg/L、IgE为0.1～150.0 IU/mL）、补体C3、C4（正常参考范围分别为0.785～1.520 g/L、0.145～0.360 g/L）。影像学检查包括CT（17例）、MRI（7例）、PET-CT（4例）；37例患者行组织病理学检查（包括组织病理切片进行HE染色及免疫组化染色）。

2.   结果

2.1   IgG4-RD患者临床特点

本组43例IgG4-RD患者中临床表现为腹痛、黄疸、乏力等消化道症状者11例（占25.6%），其中IgG4相关性胆管炎5例，IgG4相关性自身免疫性胰腺炎6例；眶周受累患者10例（占23.3%）；淋巴结肿大患者9例（占20.9%）；发热患者6例（占14.0%）；其余7例（共占16.3%），包括腮腺肿胀患者2例（占4.7%），以咳嗽、呼吸困难为临床表现的浆膜腔积液患者2例（占4.7%），以声嘶、发现声门下气管狭窄起病1例（占2.3%），累及牙龈患者1例（占2.3%），肾脏损害患者1例（占2.3%）。

2.2   实验室检查

血常规检查发现43例患者中8例为中度贫血（血红蛋白70～87 g/L）、12例为轻度贫血（血红蛋白95～111 g/L），其余患者血常规检查未发现异常。11例患者丙氨酸转氨酶及天门冬氨酸氨基转移酶增高。42例患者行免疫自身抗体检查，ANA升高14例，其中滴度1∶100为11例，滴度1∶320为3例，ENA 检查均为阴性，23例患者ANCA检查均为阴性。40例患者行免疫球蛋白检查，IgG升高25例，IgA升高12例，IgE升高29例，6例患者行直接抗人球蛋白（Coombs）实验，4例为阳性。见表1。40例患者行血清免疫球蛋白G4亚型检测，其中35例高于1 350 mg/L，平均为（16.8±27.9）g/L。

表  1  43例IgG4-RD患者实验室检查结果

Table  1.  The laboratory examination results of 43 IgG4-RD patients

Variable	n	Case (%)
IgG4>1 350 mg/L	40	35 (87.5)
Hb<115 g/L	43	20 (46.5)
ALT>50 IU/L	43	11 (25.6)
AST>40 IU/L	43	11 (25.6)
ANA≥1∶100	42	14 (33.3)
ANCA (+)	23	0 (0.0)
C3↓	36	16 (44.4)
C4↓	36	14 (38.9)
IgG↑	40	25 (62.5)
IgA↑	40	12 (30.0)
IgE↑	40	29 (72.5)
Coombs (+)	6	4 (66.7)
Hb: Hemoglobin; ALT: Alanine transaminase; AST: Aspartate amino transferase; ANA: Antinuclear antibody; ANCA: Antineutrophil cytoplasmic antibody.

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2.3   影像学检查

7例眶周受累患者行双眼轴位+冠状位CT扫描，4例患者显示眼眶内出现软组织结节（图1），3例显示有眼外肌增粗，1例显示泪腺肿大，3例显示眼睑软组织肿胀，2例显示眼球突出。7例患者眼球内结构、密度、视神经均未见受累。

图  1  IgG4-RD双眼CT扫描结果

Figure  1.  The result of CT scans of binoculus in the patients with IgG4-RD disease

Soft tissue mass shadow (red arrow) can be seen between superior rectus and external in rectusbilateral lacrimal gland area.

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胆道及胰腺受累患者中，9例行腹部增强CT扫描，1例患者显示胆管及胰腺同时受累，5例提示胆管受累，包括肝内胆管扩张、胆总管扩张，管壁增厚强化，管腔变窄，其中3例显示肝内肝管扩张。5例提示胰腺受累，其中3例显示胰腺轻度肿大，1例显示胰腺普遍增大，1例显示胰腺体尾部见一大小约4.0 cm×8.7 cm软组织密度影（图2），边界不清，5例胰腺受累患者均未显示胰管扩张。

图  2  IgG4相关性自身免疫性胰腺炎患者上腹部CT扫描结果

Figure  2.  The results of CT scan of upper abdomen in the patients with IgG4-related autoimmune pancreatitis

A: 4.0 cm×8.7 cm density reduction (red arrow) shadow with unclear boundary can be seen at the tail of pancreas; B: The degree of enhancement of density (red arrow) shadow in arterial phase was significantly lower than adjacent normal pancreatic parenchyma.

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1例气管狭窄患者颈部增强CT显示上段气管管腔变窄，管腔周边软组织密度影环绕。

7例行上腹部MRI增强扫描，6例显示胆管受累，其中5例显示肝内外胆管扩张，1例显示胆总管胰头段管壁增厚，管腔明显狭窄，1例显示肝门区胆管壁增厚，局部胆管中断，此2例诊断考虑为胆管肿瘤。2例显示胰腺受累，其中1例显示胆管及胰腺同时受累，表现为肝内外胆管壁增厚、胰腺体积明显增大。

4例患者行PET-CT检查，其中2例为淋巴结肿大患者，PET-CT显示全身多个淋巴结代谢增高，1例为牙龈增生患者，PET-CT显示颌下腺、腮腺、牙槽周围及胰腺糖代谢增高，1例为上眼睑、下颌包块患者，PET-CT显示泪腺、唾液腺、胰腺、全身淋巴结糖代谢增高。

2.4   病理学检查

共有37例患者行组织病理学检查，其中32例患者组织行免疫组化染色检查，病检部位包括骨髓、淋巴结、眼眶肿物、胰腺、胆管、胸膜、腮腺、皮肤、肾脏及鼻腔组织。免疫组化染色示19例患者淋巴细胞CD20（+），14例患者淋巴细胞CD3ε（+），22例患者浆细胞CD138（+）。

13例患者行骨髓穿刺检查，其中7例骨髓受累，免疫组化染色示IgG4〔+，3～50个/高倍视野（HPF）〕，6例示浆细胞CD138（+），4例示淋巴细胞CD3ε（+），CD20（+）；9例患者行淋巴结活检，免疫组化示IgG4（+，10～>300个/HPF），其中8例示浆细胞CD138（+），6例示淋巴细胞CD20（+），4例示淋巴细胞CD3ε（+）；5例患者行眼眶肿物活检，免疫组化示IgG4（+，50～>500个/HPF），其中4例示浆细胞CD138（+），4例示淋巴细胞CD20（+），2例示淋巴细胞CD3ε（+）；2例患者行胰腺病理检查，示较多淋巴细胞、浆细胞聚集浸润，其中1例示间质广泛纤维组织增生，玻璃样变，免疫组化示IgG4阳性细胞约30～70个/HPF；2例行肝内胆管病理检查，1例示慢性胆管炎伴胆管周围炎，局部肉芽组织增生及小胆管增生，1例示胆管壁大量淋巴细胞、浆细胞浸润，间质纤维化，免疫组化示IgG4（+，180个/HPF），免疫组化示CD20（+）、CD3p（+）、CD138（+）；2例患者行胸膜活检，免疫组化示IgG4（+，80～>100个/HPF），均示淋巴细胞CD20（+），1例示浆细胞CD138（+），1例示淋巴细胞CD3ε（+），1例示淋巴细胞CD3p（+）；2例患者行腮腺活检，其中1例免疫组化示IgG4（+，>100个/HPF），淋巴细胞CD20（+），浆细胞CD138（+）；1例患者行皮肤活检，免疫组化示CD138（+），IgG4（±）；1例患者行肾穿刺活检，示肾小管间质重度损伤，肾小球广泛球性硬化，免疫组化示IgG4（+，约10～15个/HPF）；1例行鼻腔组织病理检查，免疫组色示IgG4（部分+，分布不均匀，灶区达30个/HPF），CD20（+）、CD3ε（+），浆细胞CD138（+）。见表2，图3。

表  2  各组织免疫组化染色IgG4阳性细胞数及CD20、CD138、CD3ε阳性表达结果

Table  2.  The number of IgG4 positive cells and positive the expression of CD20, CD138 and CD3 ε in pathological immunohistochemistry

Variable	n	IgG4+/HPF	CD20+/case (%)	CD138+/case (%)	CD3ε+/case (%)
Bone marrow	13	3-50	4 (30.8)	6 (46.2)	4 (30.8)
Lymph node	9	10->300	8 (88.9)	6 (66.7)	4 (44.4)
Periorbital mass	5	50->500	4 (80.0)	4 (80.0)	2 (40.0)
Pancreas, bile duct	4	30-180	1 (25.0)	1 (25.0)	0 (0.0)
Pleura	2	80->100	2 (100.0)	1 (50.0)	1 (50.0)
Parotid gland	2	>100	1 (50.0)	1 (50.0)	0 (0.0)
Skin	1	±	0 (0.0)	1 (100.0)	0 (0.0)
Nephridial tissue	1	10-15	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
Nasal tissue	1	30	1 (100.0)	1 (100.0)	1 (100.0)
HPF：High power field.

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图  3  IgG4⁺浆细胞、CD20、CD138、CD3ε在IgG4-RD各病理组织IHC染色及胰腺病理组织HE染色。　×200

Figure  3.  IHC staining of IgG4-RD with the IgG4⁺ plasma cells, CD20, CD138, CD3ε and HE staining of the pancreas tissue.　×200

A: IHC staining of periorbital mass with the IgG4⁺ plasma cells; B: IHC staining of lymph node with the CD20⁺; C: IHC staining of periorbital mass with the CD138⁺; D: IHC staining of bone marrow with the CD3ε⁺; E: HE staining of proliferation of fibrous tissue of pancreas, a large number of lymphocytes and plasma cells infiltrated.

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2.5   误诊及治疗方案

11例IgG4相关性胆管炎及自身免疫性胰腺炎患者中，5例患者因误诊行手术治疗，2例行肝门胆管癌根治术+肝门部胆管成形术+门静脉修复术+下腔静脉缝合术，1例行胰十二指肠切除术+门静脉修补+肝门成形术+空肠造瘘术+胆囊摘除术，1例行胰体部占位切除术，1例行脾切除+胰腺穿刺活检，5例均行病理学检查，其中4例行病理免疫组化检查，获得病理学依据。临床表现为发热及淋巴结肿大的15例患者中，9例因考虑感染予以抗感染治疗。

所有患者于明确诊断后均予以激素治疗，剂量为泼尼松每天40～60 mg，10例患者加用环磷酰胺治疗，其中5例患者为每月环磷酰胺1 000 mg冲击治疗，5例患者为每日环磷酰胺50 mg口服治疗，6例患者加用吗替麦考酚酯治疗，4例患者加用甲氨蝶呤治疗，经治疗后患者临床症状均好转。

3.   讨论

IgG4-RD为本世纪才被认识并命名的一种疾病，可累及全身各组织器官，出现多种临床表现，经常影响胰腺、唾液腺和淋巴结，非常容易复发^[3]，部分患者血清IgG4增高及以IgG4阳性浆细胞在组织浸润为其特点，但血清IgG4浓度不能作为IgG4-RD的诊断标志物、判断疾病活动及对治疗反应的指标，大约20%～40%经活检证实的IgG4-RD患者血清IgG4浓度正常^[4]。MASAKI等^[5]研究发现，血清IgG4>135 mg/dL在诊断IgG4-RD时的敏感性和特异性分别为97.0%和79.6%，血清IgG4/IgG比例>8%时诊断IgG4-RD的敏感性和特异性分别为95.5%和87.5%，组织中IgG4⁺细胞/IgG⁺细胞比例>40%时诊断IgG4-RD的敏感性和特异性分别为94.4%和85.7%，然而，在严重纤维化的组织部分IgG4⁺细胞的数量会减少。

本研究中43例患者发病年龄（51.3±15.9）岁，男女比例为3∶1，累及器官为胰腺、胆管、泪腺、淋巴结等，与文献报道^[6]基本一致。

IgG4-RD患者较大比例会出现ANA和类风湿因子阳性，但通常血清滴度很低，进行ANA和其他自身抗体的检测在鉴别诊断方面非常重要。一些风湿性疾病可能有IgG4-RD样表现^[7-8]。本研究43例患者中，ANA阳性14例，11例滴度为1∶100（+），3例滴度为1∶320（+），与文献报道一致。6例行直接抗人球蛋白实验的患者中，4例为阳性，其中2例为中度贫血，但原因尚不清楚，需行进一步的研究明确。

CT、MRI等影像学检查在IgG4-RD的鉴别诊断和判断疾病程度方面非常重要，但CT、MRI等检查并没有特征性的表现^[6]。本研究中，7例患者行上腹部增强MRI检查，2例影像学诊断均考虑胆管肿瘤，5例患者因误诊行手术治疗，由于自身免疫性胰腺炎影像学表现多样，表现为弥漫性或局限性胰腺增大伴延迟增强，部分可见包囊样边缘影，特别是局限性增大者，与胰腺癌或胆管癌的鉴别诊断尤为困难^[9]，使许多患者经受了不必要的手术治疗，对于影像学检查表现为胆管、胰腺等受累的患者，应行血清IgG4等相关检查，避免误诊。（FDG PET）/CT检查可以突出活动性炎症性病变和判断疾病程度，因此可能作为IgG4-RD有效的诊断方法，但在与恶性肿瘤鉴别方面，也仍难以鉴别^[6]。ZHANG等^[10]通过对35例IgG4-RD患者的（FDG PET）/CT研究发现，所有35例患者均发现高代谢病变，97.1%的患者表现为多器官受累，71.4%的患者（FDG PET）/CT检查显示比超声、CT等检查更多的器官受累，（FDG PET）/CT是评估器官受累、监测治疗反应和指导介入治疗的有效方法。

IgG4-RD通常对大剂量糖皮质激素治疗有效，初始平均剂量为40 mg/d，然后在3～6个月内逐渐减量，KARIM等^[11]报道英夫利昔单抗可以作为对激素治疗效果不佳的IgG4-RD患者的另一选择。抗CD20单抗（利妥昔单抗，Rituximab）是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合，有效清除B细胞，常用于治疗CD20阳性B细胞淋巴瘤。多项研究证实利妥昔单抗可以作为诱导或维持治疗方案^[12-13]，并建议作为二线治疗方案^[3]。本研究也发现，37例行病理学检查的IgG4-RD患者中，免疫组化示19例患者淋巴细胞CD20（+），淋巴结、眼眶肿物活检免疫组化CD20阳性比例较高，提示CD20可能参与了IgG4-RD的发病过程，为利妥昔单抗治疗IgG4-RD提供了病理学依据，利妥昔单抗可能对CD20阳性的IgG4-RD患者具有较好的临床疗效，但有待于进一步研究。14例患者淋巴细胞CD3ε（+），22例患者浆细胞CD138（+），淋巴细胞CD3ε、CD138等可能作为潜在的治疗靶点。

目前，临床上尚缺乏评估IgG4-RD疾病活动度的有效血清学标志物。AKIYAMA等^[14]研究发现，CC亚族趋化因子18（CCL18）可以作为评估IgG4-RD疾病活动度的生物标记物。WALLACE等^[15]通过流式细胞学对经活检证实但未治疗的病情活跃IgG4-RD患者循环浆细胞及IgG4阳性浆细胞的检测发现，循环浆细胞在病情活跃及血清IgG4浓度正常的IgG4-RD患者中升高，浆细胞计数可以作为诊断、评估治疗反应等的一种生物标志物。

由于我国对IgG4-RD的认识和重视程度不够，也导致了很多误诊的发生。谢思明等^[9]对13例自身免疫性胰腺炎的分析发现，13例中，8例误诊而行剖腹探查术。其中4例误诊为胰腺癌，3例行胰十二指肠切除术，1 例行胰体尾+脾切除术；1例误诊为胆总管下段癌而行胰十二指肠切除术；1例误诊为肝门胆管癌。因此，我们认为正确诊断IgG4-RD的关键在于充分认识其临床病理特点，细致及充分的实验室检查及影像学检查，且需风湿免疫科、肝胆外科、影像科、病理科等多学科医师的协作诊治。