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芬兰型先天性肾病综合征1例报道

周瑜 陈琼 黄希 杨栗茗 陈娟

引用本文:
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芬兰型先天性肾病综合征1例报道

    通讯作者: 杨栗茗, 156365744@qq.com
  • doi: 10.12182/20200760109

Column:  

A Case of Congenital Nephrotic Syndrome of the Finnish Type

    Corresponding author: YANG Li-ming, 156365744@qq.com ;
  • 摘要: 男性患儿,出生5+ d,因“发现尿蛋白明显升高5+ d”入院。患儿系36+4周早产儿,产时伴羊水Ⅲ°胎粪污染、胎盘增大,生后即发现蛋白尿、低蛋白血症、进行性加重的水肿;全外显子基因检测提示患儿存在NPHS1的2个杂合突变位点,c.3325C>T(p.Arg1109*)和c.2479C>T(p.Arg827*)复杂杂合突变,诊断为芬兰型先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome of the Finnish type, CNF),其中c.2479C>T(p.Arg827*)基因突变位点国内未见报道。本次报道的c.2479C>T突变基因对国内CNF基因突变谱进行了扩充,原因不明的先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome, CNS)建议早期行基因检测,CNS的早期诊断对预后评估、遗传咨询及临床管理具有重要意义。
  • 图 1  患儿及父母NPHS1基因突变检测结果

    Figure 1.  Detection of NPHS1 gene mutation for the patient and parents

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出版历程
  • 收稿日期:  2020-03-30
  • 录用日期:  2020-06-09
  • 网络出版日期:  2020-07-23

芬兰型先天性肾病综合征1例报道

    通讯作者: 杨栗茗, 156365744@qq.com
  • 1. 四川大学华西第二医院 新生儿科 (成都 610041)
  • 2. 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室 (四川大学) (成都 610041)
  • 3. 四川大学华西第二医院 护理部 (成都 610041)

摘要: 男性患儿,出生5+ d,因“发现尿蛋白明显升高5+ d”入院。患儿系36+4周早产儿,产时伴羊水Ⅲ°胎粪污染、胎盘增大,生后即发现蛋白尿、低蛋白血症、进行性加重的水肿;全外显子基因检测提示患儿存在NPHS1的2个杂合突变位点,c.3325C>T(p.Arg1109*)和c.2479C>T(p.Arg827*)复杂杂合突变,诊断为芬兰型先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome of the Finnish type, CNF),其中c.2479C>T(p.Arg827*)基因突变位点国内未见报道。本次报道的c.2479C>T突变基因对国内CNF基因突变谱进行了扩充,原因不明的先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome, CNS)建议早期行基因检测,CNS的早期诊断对预后评估、遗传咨询及临床管理具有重要意义。

English Abstract

Column:  

  • 先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome, CNS)是指生后3个月内,以大量蛋白尿、低蛋白血症和水肿为主要临床特征的肾病综合征[1]。根据病因可将CNS分为原发性(遗传性)和继发性(非遗传性)。继发性CNS可分为感染性与非感染性,感染所致的CNS主要指继发于先天性感染(梅毒、巨细胞病毒、弓形虫病、乙型肝炎、风疹、血疟原虫、HIV),近年来,也有百日咳鲍特杆菌感染致CNS的报道[2-3];非感染所致的CNS多系由母体系统性红斑狼疮、母体缺乏中性肽链内切酶、汞中毒、肾静脉血栓形成等引起。原发性CNS多由位于足突细胞的肾滤过屏障调节蛋白编码基因突变所致,常见的致病基因有NPHS1、NPHS2、WT1、Lamb2、PLCE1等,其中NPHS1突变最常见[1, 4-5]。随着基因检测技术的进步及其在临床的快速应用,我国越来越多新的NPHS1突变类型被发现。本研究对1例临床诊断为CNS的患儿进行全外显子基因检测,发现该患儿存在NPHS1基因复杂杂合突变,明确芬兰型先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome of the Finnish type, CNF)诊断,现报道如下。

    • 患儿,男,汉族,2019年10月23日出生,因“发现尿蛋白明显升高5+ d”,于出生后5+ d入我院新生儿科。患儿系G3P2+1,胎龄36+4周,出生体质量2 570 g,剖宫产娩出,产时羊水Ⅲ°粪染,胎盘增大。患儿因“出生后5 min末梢血糖不能测出”至外院新生儿科,辅助检查:血糖0.8 mmol/L;血常规示白细胞21.81×109 L-1,血红蛋白225 g/L,红细胞压积68.5%,血小板242×109 L-1;小便常规示蛋白质+++,白细胞+,镜检红细胞++;肝功能示总蛋白23.2 g/L,白蛋白7.7 g/L;肾功能示尿素 1.5 mmol/L,肌酐5 μmol/L,尿酸108 μmol/L,血β2微球蛋白4.4 mg/L;出生后5 d测24 h尿蛋白定量1 134.3 mg/24 h;头颅MRI示:脑损伤,脑白质髓鞘化与纠正年龄相当;腹部MRI、泌尿系彩超、双肾血管超声、心脏超声、脑电图均未见明显异常;考虑诊断“先天性肾病综合征(CNS)”,予输注白蛋白、抗感染(具体剂量不详)等治疗,患儿病情无明显好转,逐渐出现双下肢及阴囊水肿,遂转至我院。

      家族史:母亲29岁,孕期合并“妊娠期肝内胆汁淤积症(重度)、妊娠期糖尿病、亚临床甲状腺功能减退”;父亲身体健康;患儿姐姐2岁,身体健康;父母非近亲结婚;无遗传病及肾脏相关疾病家族史。入院查体:足月儿貌,神志清楚,反应一般,全身皮肤轻度黄染,前囟平软,约3 cm×3 cm,骨缝未闭,矢状缝5 mm,冠状缝2 mm,人字缝3 mm,心肺查体无明显异常,腹部膨隆,肝脾肋下剑突下未触及,移动性浊音可疑阳性,双下肢凹陷性水肿,阴囊水肿,原始反射正常引出。实验室检查:血常规:白细胞13.7×109 L-1,血红蛋白185 g/L,血小板314×109 L-1,C-反应蛋白<0.8 mg/L;小便常规:潜血++,尿蛋白++++;小便生化:蛋白7 676.7 mg/L,肌酐0.9 mmol/L,蛋白肌酐比75.49;血生化:白蛋白15.8 g/L,球蛋白 9.1 g/L,尿素2.51 mmol/L,肌酐17 μmol/L,总胆固醇7.42 mmol/L;弓形体、巨细胞病毒、风疹病毒及单纯疱疹病毒抗体(IgM、IgG)均阴性;人巨细胞病毒DNA检测、解脲及人型支原体培养、痰培养、血培养、自身抗体均阴性;肝炎标志物全套:乙肝表面抗体阳性,余均阴性;细胞免疫:T淋巴细胞计数(CD3+)1.11×109 L-1,辅助性T淋巴细胞百分比(CD3+CD4+%)36.6%,辅助性T淋巴细胞计数(CD3+CD4+)0.71×109 L-1;细胞免疫:IgG<0.33 g/L,IgA<0.07 g/L,IgM 1.78 g/L,补体C4 0.13 g/L;维生素D 3.4 ng/mL。

      患儿入院后诊断:①先天性肾病综合征;②新生儿低血糖;③新生儿脑损伤?④新生儿肺炎恢复期;⑤早产儿(36+4周);⑥维生素D缺乏。

      经患儿父母知情同意,对患儿及其父母进行全外显子组基因测序。结果显示患儿存在NPHS1 c.3325C>T (p.Arg1109*)和c.2479C>T (p.Arg827*)复杂杂合突变,经文献检索,其中c.2479C>T (p.Arg827*)为国内首次报道。患儿母亲携带p.Arg1109*杂合突变,父亲携带p.Arg827*杂合突变,如图1所示。父母表型正常,结果符合常染色体隐性遗传。经基因检测,该患儿最终明确CNF诊断。

      患儿入院后予抗感染、反复输注白蛋白、丙种球蛋白、利尿、维持内环境稳定等综合治疗,患儿水肿较前稍好转,后家属放弃治疗,出院时白蛋白低,仍有水肿及蛋白尿。

      图  1  患儿及父母NPHS1基因突变检测结果

      Figure 1.  Detection of NPHS1 gene mutation for the patient and parents

    • NPHS1基因突变是引起CNS最常见的致病基因,其引起的CNS又称CNF,因在芬兰的发病率极高,约1/8 000[6]NPHS1基因位于染色体19q13.1,基因编码的蛋白为nephrin,是位于肾小球裂孔隔膜由1 241个氨基酸组成的跨膜蛋白,属于细胞黏附分子免疫球蛋白家族,是维持裂孔间隔膜和肾小球滤过屏障结构及功能的最重要分子之一。NPHS1突变致nephrin缺失,这种nephrin与其他足突内蛋白(podocin、CD2AP等)相互作用功能的缺失可致肌动蛋白聚合减少及足突间隙隔膜形态改变,足突间隙隔膜滤过屏障作用减弱甚至消失,从而形成大量蛋白尿[7-8]。目前发现的NPHS1基因突变类型已超过260种,且世界各地NPHS1突变谱仍在扩大,我国报道的NPHS1突变类型也越来越多。芬兰98%的NPHS1突变类型为Fin-major (c.121delCT; p.L41fs)和Fin-minor (c.3325C>T; p.Arg1109*)[4, 8],我国也有Fin-minor突变的报道[9],但未见Fin-major突变的报道,具体发病概率暂无详细统计学数据,也未发现明确的突变热点。NPHS1 突变有缺失突变、错义突变、插入突变、剪切突变、无义突变及启动子突变等多种类型。其中认为错义突变是较轻型突变,而无义及剪切突变常可致严重的临床表型。本例患儿NPHS1基因存在c.3325C>T和c.2479C>T复杂杂合突变,其中c.3325C>T即Fin-minor,为26号外显子1109碱基G突变为A,导致无义突变,使nephrin胞内区域缺失,产生截断蛋白,c.2479C>T为18号外显子827碱基G突变为A,导致无义突变,使nephrin Ig基序区域缺失,这两处变异位点按美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)原则评估均属致病性变异。

      临床中根据大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿3项表现(三联征)及发病在出生后3个月以内即可诊断CNS。CNF患儿常有阳性家族史及早产、低出生体质量、胎盘增大(胎盘质量大于新生儿体质量25%)、羊水污染、窒息等出生史。CNF患儿宫内即可起病,临床中除典型三联征还可见小鼻、低耳垂、眼距宽、骨缝宽、腹水、生长发育迟滞、肌张力低下等表现[5, 8]。自20世纪70年代以来母体羊水及血清中甲胎蛋白测定一直作为先天性肾病的早期产前筛查手段应用于临床中,多可见甲胎蛋白明显升高,胎儿超声改变(胎盘增厚、肾脏高回声)也是CNS的产前征兆[1, 6, 10]。随着分子遗传学的发展,对CNS家系胎儿或有产前征兆时,可通过高通量测序、Sanger测序等基因测序手段协助早期诊断[10-11],为产后患儿治疗及预后的评估和患儿家属决定是否继续妊娠提供详细临床资料,避免不必要或过度治疗。目前国内多数医院尚未常规开展母孕期甲胎蛋白测定,故本例患儿母孕期未行甲胎蛋白测定,胎儿超声也未提示明显异常,且患儿无阳性肾病家族病史,故孕期未进行基因检测,未能及早筛查。患儿系36+4周早产儿,出生时伴羊水污染及胎盘增大,出生后即发现有大量蛋白尿(小便常规示蛋白质+++)、严重低蛋白血症(白蛋白7.7 g/L),随即出现双下肢、睾丸水肿及可疑腹水征象,符合典型CNS临床特征,随后基因检测确诊为CNF。

      CNS有多种致病原因,临床中需准确、早期识别其致病原因。继发性CNS常由先天性感染所致,如先天性梅毒、巨细胞病毒,抗感染等对症支持治疗常可取得较显著效果。感染所致CNS抗感染治疗无效时,需考虑其他原因,尤其是基因突变,CHEN等[12]报道了与CMV感染相关的CNS,使用抗病毒治疗后病情无明显改善,随后发现均合并不同类型基因突变。

      CNF具有极高死亡率,多数患儿在2~3岁即发展成终末期肾病,大多数情况下肾移植是唯一有效的治疗方法。CNF的显著特征是重度、持续蛋白尿导致大量蛋白(白蛋白为主,其他包括免疫球蛋白、维生素D结合蛋白、甲状腺素结合蛋白、转铁蛋白、抗凝血酶Ⅲ及凝血酶等)丢失,引起危及生命的水肿、蛋白质营养不良、生长发育迟缓及其他相关并发症(如甲状腺功能减退、感染、血栓形成等)[3, 7]。患儿早期生活中CNF管理的主要目标是控制水肿和可能的尿毒症,预防和治疗并发症,提供最佳营养以达到足够的体质量及身高并尽早行肾移植术。本例患儿系5+ d新生儿,以大量蛋白尿、低蛋白血症及水肿为主要临床表现,入院后予抗感染,反复输注白蛋白(共7次,每次1 g/kg)、免疫球蛋白(共4次,2.5 g/次),氢氯噻嗪、螺内酯利尿及减轻水肿,双嘧达莫预防血栓形成,补充维生素D、钙剂,静脉补液等治疗,患儿感染症状较前好转,水肿较前减轻,白蛋白水平仍低;提示患儿存在持续蛋白丢失,后患儿家属放弃治疗。CNF发病率低,难以进行治疗管理的随机对照试验,目前管理策略多由芬兰等国家提供的回顾性数据分析所得。近年来,我国越来越多新的CNS基因突变类型被发现,应谨慎考虑芬兰的经典方案是否适用于所有的CNS基因型。

      综上,本次报道的c.2479C>T(p.Arg827*)突变基因扩充了国内CNF突变谱。众多研究表明CNF的早期诊断对预后评估、遗传咨询及临床管理具有重要意义,CNF患儿应根据其具体病情实行个性化的临床管理。

参考文献 (12)

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